N - метиланілін MAK Значення документації німецькою мовою, 1987 р. - Основні довідкові роботи - Wiley

N-метиланілін [Документація про значення MAK німецькою мовою, 1987]

Анотація

Опубліковано в серії Небезпечні речовини, 13-та доставка, видання 1987 р

Стаття містить наступні розділи:

Загальний спосіб дії
Інформація про фармакокінетику
Досвід на людях
Експерименти на тваринах
- гостра токсичність
- Субхронічна та хронічна токсичність
- Всмоктування шкіри
Дослідження генотоксичних ефектів
Дослідження щодо канцерогенної дії
Обґрунтування значення MAK

0,5 мл/м 3 (ppm)

Дата останнього виправлення:

1 мл/м 3 (ppm) = 4,45 мг/м 3

1 мг/м 3 = 0,225 мл/м 3 (ppm)

1 Токсичні ефекти та спосіб дії

N-метиланілін (NMA) має сильний вплив на кількість крові та пошкоджує судини. В експериментах на тваринах на кроликах, котах та морських свинках, якщо їх вводити гостро інгаляційно, перорально або внутрішньовенно, це призводить до збільшення рівня метгемоглобіну та тіла Хайнца, зменшення кількості еритроцитів та збільшення кровотворення в кістковому мозку. Симптомами інтоксикації НМА є насамперед ціаноз, задишка, слинотеча та виснаження. Альбумінурія, глікозурія та гематурія припускають нефротоксичний ефект. Ушкодження паренхіми відбувається в головному мозку, печінці та нирках.

NMA добре всмоктується через шкіру і у великих дозах призводить до ціанозу та смерті без місцевого подразнення.

У тесті Еймса речовина є мутагенним після додавання Норхармана. Проведені до цього часу тривалі експерименти з годуванням є недостатніми для оцінки канцерогенного ефекту НМА. Однак після одночасного впливу NMA та нітритів нітрозаміни можуть утворюватися на робочому місці (див. Причину: нітрозація летких амінів на робочому місці) та in vivo (див. Стор. 6) і, таким чином, збільшуючи ріст пухлини.

2 Фармакокінетична інформація

У зв'язку з інтенсивними дослідженнями розпаду N, N - диметиланіліну, в якому NMA утворюється як основний метаболіт (див. Рис.), Також стають зрозумілими шляхи його розпаду. У різних дослідженнях [1, 2] дослідженнями in vitro було показано, що N, N-диметиланілін у гризунів (щурів, хом'яків, кроликів, морських свинок) переважно в печінці мікросомальними ферментами, але також N-деметильований і N-окислений кільце гідроксильоване незначною мірою. Гідроксилювання кільця відбувається приблизно в 10 разів повільніше, ніж N - деметилювання у тканинах кроликів та морських свинок [1] .

Метаболізм N, N-диметиланіліну.

Мікросоми печінки морських свинок розщеплюють NMA до аніліну та N-метил-4-амінофенолу [2]. Мікросоми печінки кроликів [3] та щурів [4] також розщеплюють NMA через анілін, також був виявлений нітрозобензол [4] .

Нітрозобензол можна виявити в крові собак після внутрішньовенного введення NMA [5]. Це відбувається швидше, і концентрації вищі, ніж після введення 7-кратної дози аніліну. На основі цих спостережень та подальших досліджень вважалося, що анілін не зустрічається як проміжна стадія у собак, а що NMA окислюється безпосередньо до нітрозобензолу [4, 6] .

У подальших дослідженнях, після внутрішньовенного введення 40 мг/кг N, N-диметиланіліну, у крові собак було виявлено майже 2 × 10 −5 М аніліну, і цього разу не вдалося його виявити в сечі [7]. На додаток до мікросомального цитохрому Р-450, NMA також деметилюється простагландинсинтазою [8] .

Після інкубації гепатоцитів щурів з N, N-диметиланіліном, поряд з N-оксидом, NMA та аніліном було виявлено кон’югат N-метиланіліну, ймовірно, N-глюкуронід [9]. Це також може бути основним продуктом виведення із сечею, який легко гідролізується під час обробки.

У дослідженні на щурах, 85% внутрішньовенної дози 28 мг/кг NMA було виявлено у незміненому стані в сечі через 24 години [10] .

3 людських переживання

На сьогоднішній день інформації про досвід людини немає.

4 Досліди на тваринах

4.1 Гостра токсичність

Симптомами інгаляційного отруєння НМА є ціаноз, посилене дихання, слинотеча, виснаження та втрата маси тіла. Інформація про токсичність для різних видів тварин узагальнена в таблиці 1. Кролики є найбільш чутливими, щури найменш чутливими до парів НМА.

Види тварин (†/використовувані тварини)

0/4 ** ** Двоє тварин, яких використовували, прийшли в експеримент пізніше, тобто зазнали відповідної концентрації за меншу кількість днів.

* один або.
** Двоє тварин, яких використовували, прийшли в експеримент пізніше, тобто зазнали відповідної концентрації за меншу кількість днів.

Вміст метгемоглобіну в крові досліджуваних тварин тісно корелював з концентрацією NMA в повітрі. 37% метгемоглобіну спостерігали у однієї кішки та однієї собаки, які вдихали NMA у концентрації 86 мл/м 3; у кроликів - 26,6; Виставляли 7,6 та 2,4 мл/м 3, значення становило 6,3 відповідно; 5,2 та 1,7%. Тіла Хайнца з'явилися в еритроцитах у концентрації 2,4 мл/м 3 і більше, які зникли лише через кілька тижнів після закінчення впливу [11] .

Кролики стали анемічними після впливу НМА. З концентрації 7,6 мл/м 3 кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну в крові зменшились, і сталася гіперплазія кісткового мозку. Цей ефект був менш виражений у морських свинок і зовсім не у котів. Глікозурія та, меншою мірою, гематурія спостерігались у всіх видів [11]. Концентрації 7,6 мл/м 3 і вище призвели до патологічних змін (набряки, застійні явища) у серці, легенях, печінці, селезінці та нирках у всіх досліджуваних тварин; 2,4 мл/м 3 не мали ефекту. Чотири кролики, які зазнали впливу 2,3 мл/м 3, вижили протягом 88, 100 та 130 днів без будь-яких ознак інтоксикації [11] .

Після перорального прийому мінімальна летальна доза для кроликів становить 280 мг/кг маси тіла, після внутрішньовенних ін’єкцій для кроликів та котів вона становить 24 мг/кг. Симптомами гострого отруєння НМА є ціаноз, виснаження, втрата маси тіла до 30%, задишка та випадкові термінальні судоми [12] .

Дані літератури про гостру токсичність після перорального або внутрішньовенного введення НМА наведені в таблиці 2.

Відразу після внутрішньовенного введення НМА у дозах від 18 до 24 мг/кг у 3 котів спостерігали 58,5–71% метгемоглобіну. Після перорального введення 180 мг/кг маси тіла NMA кроликам максимум утворення Met-Hb становив 23–45% на 3-й день після введення. Крім того, у крові кроликів та котів після внутрішньовенного введення NMA виявлено велику кількість тіл Хайнца (до 82% еритроцитів). Кількість еритроцитів зменшилася 5-6 квітня. Наступний день після перорального або внутрішньовенного введення НМА. У кістковому мозку спостерігалося посилене кровотворення, тоді як гіперплазія пульпи з проліферацією фолікулів та інколи гемосидерозом спостерігалася в селезінці [12]. Сильна альбумінурія, глікозурія та темно-коричневий колір сечі після перорального та внутрішньовенного введення, а також гематурія після i. v.-Проковтування високих доз НМА свідчить про нефротоксичну дію речовини [12] .

Після внутрішньовенного введення гострих доз у померлих кроликів серце стискалось і знекровилось, а артеріо-венозні тромби були виявлені в блідих та анемічних легенях; Мозок, серцевий м’яз, селезінка, печінка, наднирники та нирки були набряклими та перевантаженими. Пошкодження паренхіми спостерігалося в головному мозку, печінці та нирках [12] .

Після внутрішньовенного введення 30 мг/кг (0,209 ммоль) NMA-HCl виробляв до 68% Met-Hb у котів протягом однієї години. У цьому експерименті він був таким же ефективним, як N-етиланілін, і значно ефективнішим, ніж анілін (30% Met-Hb). При половинній дозі NMA все-таки було досягнуто 52% Met-Hb [13] .

Після внутрішньовенної ін’єкції 15 мг/кг (0,104 ммоль/кг) NMA-HCl виробляв 47% Met-Hb у собак через 1–2 години. Через 7 годин рівень Met-Hb впав до 5% [13] .

Після внутрішньовенного введення 0,323 ммоль/кг маси тіла (∼ 34,60 мг/кг) у 0,5 мл арахісової олії NMA виробляв до 37% Met-Hb у щурів Спраг-Доулі максимум через 2 години. Він був значно ефективнішим, ніж анілін та диметиланілін [14] .

4.2 Субхронічна та хронічна токсичність

Після перорального введення 24 мг/кг маси тіла NMA у 10% пропіленгліколі 5 разів на тиждень кроликам протягом 20 тижнів у тварин не спостерігалося ознак отруєння. Кількість еритроцитів було трохи знижено, вміст цукру в крові та азоту в крові залишався незмінним [12] .

4.3 Всмоктування через шкіру

NMA добре всмоктується через неушкоджену шкіру. Дози 3000 мг/кг маси тіла та більше, застосовувані (краплі) на поголену шкіру живота кроликів більше години, призвели до ціанозу та загибелі тварин без місцевого подразнення. Після багаторазового застосування НМА протягом однієї години (краплі; з подальшим промиванням) 5 разів на тиждень кролики виживали 50 доз по 100 (2 тварини) або 160 мг/кг (1 тварина), 22 дози 390 мг/кг (1 тварина) та 27 доз 720 мг/кг (1 тварина). Тварини в двох групах з найбільшою дозою демонстрували втрату маси тіла на 18%. Дві тварини загинули після 12 доз 380 мг/кг та 22 дози 220 мг/кг відповідно. Патологічні дослідження показали дегенеративні зміни в мозку, а також у серцевому м’язі, легенях, печінці та нирках [12] .

5 досліджень щодо генотоксичних ефектів

У тесті Еймса NMA був мутагенним лише у присутності суміші S9 разом з норхарманом у S. typhimurium TA 98 та меншою мірою у штаму TA 100 [15, 16]. Без Норхармана NMA не був мутагенним у S. typhimurium TA 98 і TA 100 у дозах від 25 х 10 -4 до 5 мг/пластину з мікросомами печінки різних видів тварин та без них [16-18] .

6 досліджень щодо канцерогенних ефектів

40 щурів Осборна - Менделя (20 м + 20 жінок) отримували 0,06% гідрохлориду NMA з дієтою протягом 272 - 758 днів з метою утворення пухлин печінки. Середній час виживання самок становив 479, а самців - 562 дні. Вони виглядали здоровими і набирали вагу. Після вбивства були виявлені грубі відкладення жирової тканини у всьому тілі тварини, бліді або жовто-коричневі печінки, іноді з геморагічними вогнищами, та перевантажені селезінка та нирки. Пухлини не виявлено ні в печінці, ні в інших органах. Елементи управління не описувалися [19] .

20 самців та 20 жінок швейцарських мишей отримували NMA ad libitum у дозі 1950 мг/кг корму протягом 28 тижнів та стандартний корм протягом наступних 12 тижнів. Потім тварин вбивали та гістологічно досліджували. Частота аденоми легенів з 8/36 (= 0,2 ± 0,6 аденоми/тварина) суттєво не відрізнялася від контролю з 26/144 (= 0,18 ± 0,43 аденоми/тварина). Виникнення інших пухлин не спостерігалося [20]. Однак, якщо NaNO2 додавали до питної води (0,1%) 5 разів на тиждень, використовуючи ту саму експериментальну установку, частота аденоми легенів суттєво збільшувалася на рівні 55/38 (= 1,5 ± 1,8 аденоми/тварина), що свідчило про азотування in vivo і утворення канцерогенних нітрозамінів було закрито [20] .

У дослідженнях годівлі з NMA (0,03–0,3%) та NaNO2 (0,06–0,5%) протягом 7 днів спостерігалося сильне пригнічення приросту маси тіла у щурів, що авторами доведеного утворення N - нітрозо - N-метиланілін (назва списку MAK: N-нітрозометилфеніламін, див. Обґрунтування) [21] .

7 Обґрунтування значення MAK

N-метиланілін є надзвичайно токсичним і виробляє метгемоглобін у досліджуваних тварин. Подібні чи сильніші ефекти можна очікувати на людину. Оскільки для людей немає даних, значення MAK не може бути прямо обґрунтоване. Хоча порівняння з аніліном, для якого доступне значення МАК 2 мл/м 3, не є без проблем, оскільки окислення N обох сполук до нітрозобензолу, що продукує метгемоглобін, відбувається різними ферментами, оцінка значення МАК для NMA базується на аніліну. У всіх експериментах на тваринах ефект гемоглобіну, що утворює NMA, був сильнішим, ніж ефект аніліну, значення MAK повинно бути встановлено відповідно нижче. Це попередньо встановлено на рівні 0,5 мл/м 3 (ppm).

NMA не пройшов належного тестування на генотоксичні та канцерогенні ефекти. За певних умов речовина може нітрозуватися (див. Причину: Нітрозація летких амінів на робочому місці). Потрібні подальші дослідження щодо цього, а також щодо канцерогенності та гострої токсичності для людей. Через ризик поглинання шкірою маркування має бути "H".