На що сподівається дельта-гепатит Swiss Medical Journal
резюме
Вступ
Гепатит D викликається інфекцією від гепатиту D або дельта-вірусу (HDV). Цей збудник є неповним вірусом, який вимагає наявності вірусу гепатиту В (HBV), щоб завершити свій життєвий цикл у господаря. Спосіб передачі подібний до ВГВ: кров та продукти крові, статеві контакти та перинатальна передача. Первинна інфекція може проявлятися важким гострим гепатитом, який може перерости у хронічний гепатит та його віддалені наслідки, цироз та гепатоцелюлярна карцинома. Діагностика проводиться шляхом скринінгу антитіл до HDV (anti-HD) у сироватці крові, а зараження підтверджується шляхом виявлення вірусного геному (РНК HDV).
Мета цієї статті - переглянути наші знання про життєвий цикл вірусу, підвести підсумок сучасних та потенційних методів лікування в майбутньому, що дозволить нам розглянути питання вдосконалення управління.
Життєвий цикл та характеристики вірусу гепатиту
Вірус гепатиту D - це невеликий вірус діаметром близько 36 нм. Його геном складається з єдиного кругового ланцюга РНК довжиною приблизно 1700 нуклеотидів. Це неповний вірус: він автономний для своєї реплікації всередині гепатоцитів, але йому потрібна оболонка вірусу гепатиту В, який є поверхневим білком HBV (HBsAg), щоб зібрати свої віріони, дозволити їм вийти з гепатоцитів і реінфікувати нові. Віріон складається з геномної РНК, єдиного вірусоспецифічного білка (антиген гепатиту D - HDAg) та оболонки HBV (Фігура 1).
Вірус гепатиту D (HDV)
(Адаптовано за посиланням 24)
Для їх потрапляння в гепатоцити HDV використовує контакт між поверхневим антигеном (HBsAg) і таурохолатним натрієм котранспортером (Na таурохолат котранспортуючий поліпептид, NTCP), наявним на поверхні гепатоцитів. Реплікація відбувається в ядрі гепатоцитів і використовує полімерази господаря (малюнок 2).
Життєвий цикл вірусу гепатиту D.
Гепатит D СДУГ - єдиний білок вірусу. Існує дві ізоформи, мала (HDAg-S) і велика (HDAg-L). Вони кодуються одним кадром зчитування на месенджерській РНК. 1 ADAg-S є важливим елементом для реплікації, який він сприяє, тоді як ADAg-L є домінуючим негативним інгібітором реплікації та є важливим для складання віріонів. Не менш важливим кроком є посттрансляційна модифікація ADG-L, що складається з його преніляції. Цей крок є критичним для складання віріонів. 2–4
Епідеміологія
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, приблизно 250 мільйонів людей мають хронічну інфекцію ВГВ. У всьому світі 30% цирозу та близько 53% гепатоцелюлярних карцином відносяться до хронічного гепатиту В. 5 Хронічна інфекція HBV є найпоширенішою причиною гепатоцелюлярної карциноми у всьому світі. Однак близько 15-20 мільйонів (близько 5%) хворих на ВГВ по всьому світу заражені ВГЛ. 6
З впровадженням вакцинації проти гепатиту В у розвинених країнах, особливо в Південній Європі, частота гепатиту D постійно зменшується. Однак іммігранти з районів, де ВГЛ залишається ендемічним, знову заносять інфекцію. 7 Переважна більшість пацієнтів, які зараз перебувають у спеціалізованих центрах, походять з країн іммігрантів з високою та середньою ендемічністю.
Природознавство
Вірус гепатиту D не лише патогенний для господаря, інфіковані люди схильні до довготермінових наслідків раніше, ніж при моноінфекції ВГВ. Хронічний гепатит D насправді переростає в цироз із щорічною швидкістю 4%. Постійна реплікація HDV є єдиним предиктором смертності від печінкової травми. 6.8 Пацієнти з цирозом HDV на 10 років молодші за пацієнтів з моноінфекційним цирозом HBV. 3 Іншими факторами ризику прогресування гепатиту D, крім активної реплікації HDV, є реплікація HBV, рясне пиття, зараження вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або метаболічний синдром.
Діагностичний
Діагноз інфікування HDV вперше ставиться на підставі наявності загальних антитіл до білка HDAg (анти-HD). Інфекція підтверджується виявленням РНК HDV у сироватці крові. СДУГ також може бути забарвлений за допомогою імуногістохімії в печінці, але цей тест не дуже чутливий. Будь-якого пацієнта з циркулюючим HBsAg слід обстежувати на HDV шляхом серологічного тестування на антитіла до HD. 9 У разі підтвердження дельта-гепатиту рекомендується провести біопсію печінки для визначення стадії фіброзу.
Терапія
Оскільки HDV не має власного ферменту, він використовує клітинний механізм господаря для його реплікації, і це ускладнює пошук конкретної мішені, яка може діяти лише на реплікацію вірусу, не будучи токсичною для організму.
Метою лікування є придушення реплікації HDV або шляхом безпосереднього лікування вірусу, або шляхом атаки на HBV. Однією з загальноприйнятих мішеней є невизначувана віремія HDV у сироватці крові, яку шукають за допомогою ПЛР, через 24 тижні (6 місяців) після закінчення лікування, оскільки це відповідає стійкій вірусологічній реакції (SVR).
Кілька проблем перешкоджають успіху. По-перше, недостатньо доказів, оскільки було проведено мало досліджень з обмеженою кількістю пацієнтів: загальна кількість пацієнтів, включених до клінічних випробувань, оцінюється приблизно в 1000. По-друге, різниця в застосованих схемах лікування ускладнює об'єднання результатів. По-третє, вимірювання віремії HDV до недавнього часу не стандартизувалося: дані різних досліджень, особливо щодо динаміки вірусемії під час лікування, важко порівняти. Нарешті, SVR не такий стабільний з часом, як ми думали. В одному дослідженні спостерігалося за пацієнтами, які отримували пегільований інтерферон-α: 9 з 16 пацієнтів, які досягли SVR, знову пережили пізній рецидив реплікації вірусу HDV протягом 5-річного спостереження. 10 Тому довготривалий моніторинг необхідний після закінчення лікування, навіть у разі СВР. Отже, найнадійнішою мішенню, яка би гарантувала викорінення HDV у довгостроковій перспективі, була б дезактивація HBsAg, але це залишається дуже рідкісною подією з наявними в даний час препаратами.
Противірусні препарати, спрямовані на пригнічення синтезу ДНК ВГВ, такі як загальновживані нуклеотидні (t) ідентичні аналоги (ентекавір та тенофовір) не впливають на ВПЛ. 11
Класичний інтерферон-α
Класичний інтерферон-α вже кілька років лікує ВПЛ. Мета-аналіз 2011 року, що включав 6 рандомізованих клінічних випробувань, для загальної кількості 201 пацієнта, показав погані результати (таблиця 1). Насправді віремію HDV можна виявити через 6 місяців після закінчення лікування у 82,6% пацієнтів, які отримували лікування, порівняно з 94,8% пацієнтів, які не отримували лікування: показник SVR після лікування звичайним інтерфероном-α становить 17%. Крім того, цей мета-аналіз не продемонстрував істотного гістологічного поліпшення у групі лікуваних пацієнтів. 11.12. Результати лікування не тільки незадовільні, але це також пов’язано із серйозними побічними ефектами, такими як нейтропенія, анемія, астенія та депресія. 13
Сучасні методи лікування гепатиту D Peg-IFNα-2a: пегільований інтерферон-α-2a; Peg-IFNα-2b: пегільований інтерферон-α-2b; SVR: стійкий вірусологічний відповідь; RBV: рибавірин.