Недоліки якості препаратів TCM PZ - Pharmazeutische Zeitung

Центральна лабораторія німецьких фармацевтів (ZL) перевірила фармацевтичну якість 45 препаратів традиційної китайської медицини (TCM). Результати знову показують, наскільки аптека важлива як остання контрольна точка перед пологами для захисту пацієнта.

Зі збільшенням кількості відповідним чином підготовлених лікарів та різноманітною рекламою в пресі, традиційна китайська медицина також знаходить визнання в Європі як комплексний метод оздоровлення, який в першу чергу заснований на фітотерапії, але також включає тваринні та мінеральні препарати. Аптеки беруть на себе забезпечення якості препаратів ТКМ як частину своїх завдань. Згідно з правилами експлуатації аптеки, фармацевт несе відповідальність за фармацевтичну якість, завдяки чому крім обов’язкового тесту в аптечній лабораторії до оцінки ліків можуть бути включені дозволені сертифікати про тестування від постачальників.

У 2001 р. ZL провела розслідування щодо фармацевтичної якості препаратів ТКМ на ринку (1). Тоді кілька зразків показали, що рекомендовані максимальні рівні свинцю та ртуті явно перевищені. Велика кількість сертифікатів тестів, оцінених на той час, не відповідали вимогам регламентів роботи аптек.

На тлі постійних дискусій щодо можливого ризику для пацієнтів ZL знову перевірив фармацевтичну якість препаратів TCM.

Препарати, які можна сплутати з видами Aristolochia, також були включені до вибору. Зразки були отримані у різних постачальників через аптеки. Крім того, були проаналізовані ліки, які були подані до ZL на експертизу Комісією з лікарських засобів німецьких фармацевтів (AMK). У таблиці 1 [з технічних причин лише у друкованому виданні] перераховані препарати, включені до розслідування.

Тестування препаратів ТКМ

«Загальний регламент» Європейської фармакопеї (Ph.Eur. 4, Edition 2002) «Рослинні лікарські засоби» є основою для тестування ліків у Європі. включивши рамкову монографію «Рослинні препарати для використання в традиційній китайській медицині» вперше у виданні 2002 р. Ця монографія містить загальну інформацію про виробництво, тестування на ідентичність, тестування на чистоту, визначення вмісту та зберігання. У розділі «Перевірка чистоти» перелічені пункти випробувань «Важкі метали» з критеріями прийнятності, прийняті з проекту Постанови про забруднюючі речовини (3), та «Аристолохінова кислота». Зразок ЦАП 7 описує високочутливий тонкошаровий хроматографічний метод, який можна проводити в аптечній лабораторії для аналізу аристолохових кислот і, крім того, метод ВЕРХ.

Форма та зміст сертифікатів тестування

Сертифікати, що були доставлені з ліками, перевірялись на підставі формальностей, передбачених §§ 6 та 11 Правил експлуатації аптек. За одним винятком (зразок № 33), звіти про тести були доступні для всіх препаратів. 20 документів (зразки No 2, 3, 6, 7, 11, 12, 16, 20 - 22, 27, 30 - 32, 34, 35, 38, 39, 42, 43), переважно виготовлені як клейкі етикетки, не можуть розглядаються як сертифікати випробувань у розумінні правил експлуатації аптек, оскільки вони не відповідають вимогам §§ 6 та 11. Відхилення стосуються критеріїв, вже описаних у 2001 р. (1):

відсутність дозволу на видачу відповідального
відсутність інформації про окремі критерії тестування
відсутня дата тесту
відсутність загальної оцінки відповідності специфікації

Інші, формально не викликають заперечень, сертифікати випробувань не містять жодної інформації про результати аналізів забруднень, наприклад, не містять інформації про афлатоксини (зразок No 15).

Тестування згідно з фармакопеєю

Препарати аналізували відповідно до монографій Фармакопеї КНР (4). За деякими винятками, мікроскопічно та фітохімічно випробувані препарати відповідали критеріям прийнятності монографій. Для Bupleuri Radix (зразок № 17) було визначено золу 10,1 відсотка, фармакопея допускає максимум 8 відсотків золи. Частка ефірної олії Асарі Герба (зразок № 11) становила 1,5 відсотка (м/об). Для Asari Herba (зразок № 12) препарат, очевидно, походить з тієї ж партії, було визначено 1,2 відсотка ефірної олії. Для монографії потрібно не менше 2 відсотків .

Про залишки пестицидів

У «Загальному регламенті» «Рослинні препарати» Ph. Eur., Який застосовується до всіх окремих монографій, зазначено, що рослинні препарати повинні відповідати вимогам тесту на «залишки пестицидів», 2.8.13. Сюди включені граничні значення для певних пестицидів, яким повинні відповідати ліки, за умови, що жодні винятки не затверджені владою з певних методів вирощування, метаболічних або структурних особливостей. Для пестицидів, не зазначених у фармакопеї, застосовується регламент максимальної норми залишків - RHmV (5).

Мандаринова шкірка (Citri pericarpium) в основному отримується як побічний продукт при виробництві соків; препарат часто забруднюється пестицидами (6). Отже, зразки № 22 - 24 аналізували згідно з процедурою офіційного збору методів дослідження (§ 35 Закону про харчові продукти) (7) щодо 19 хлорорганічних пестицидів, 7 піретроїдів, 17 фосфорорганічних пестицидів, алахлору, бромопропілату, піперонілбутоксиду та дитиокарбаматам.

Виявлені залишки, такі як загальний ДДТ, загальний фенвалерат, хлоропірифос (-етил та -метил), малатіон, метидатіон, паратіон-метил, були нижче максимальних рівнів згідно з Ph.Eur. Кількісні залишки дикофолу та ізокарбофосу не викликали заперечень з урахуванням регулювання максимальної кількості залишків (5).

Випробування важких металів

Вміст важких металів свинцю, кадмію та ртуті вимірювали після перетравлення зразків за допомогою атомно-абсорбційної спектрофотометрії, як описано в (1). Результати аналізів на свинець, кадмій та ртуть зведені в таблиці 2 [з технічних причин лише у друкованій версії]. У чотирьох досліджених зразках були визначені значення свинцю, які перевищували межу прийнятності (5 фунтів на мільйон). Препарати Lumbricus (зразки No 32, 33, 34) мали вміст свинцю від 5,37 до 12,08 ppm. Рівні кадмію (від 1,62 до 5,76 проміле) та ртуті (від 0,12 до 0,178 проміле) також явно перевищували допустимі межі в розмірі 0,2 фунт/мільйон кадмію та 0,1 фунт на мільйон ртуті.

Artemisiae capillaris Herba (зразки № 6 та 7) виявляв ознаки впливу ртуті (0,56 ppm та 0,747 ppm) та вмісту кадмію (0,404 ppm та 0,473 ppm). Загалом 9 зразків на основі граничних значень ЦАП показали надмірно високий рівень кадмію, а чотири зразки показали надмірно високий рівень ртуті.

Про мікроорганізми та афлатоксини

Рекомендації щодо мікробіологічної якості препаратів, виготовлених з лікарських засобів, включені в Ph. Eur. 5.1.4. Наркотики були випадково перевірені на мікробіологічне забруднення згідно з Ph. Eur та на афлатоксини згідно з DIN EN 12955. Препарати Angelicae sinensis Radix та Bupleuri Radix були протестовані на мікробне забруднення. Кількість усіх мікробів, здатних до розмноження, згідно Ph.Eur. і виявлення специфічних мікроорганізмів відповідно до категорії 4 А показало результати, зафіксовані в Таблиці 3 [з технічних причин лише у друкованій версії]. Випробувані препарати не є заперечувальними згідно з вимогами категорії 4 А "Препарати, до яких додають окріп перед використанням".

Препарати Biotae Semen та Bupleuri Radix аналізували на наявність афлатоксинів (таблиця 4 [з технічних причин лише у друкованому виданні]). Судячи з Постанови про заборону афлатоксинів (8), обидві зразки сперми біоти виявили значне забруднення афлатоксином В1. При граничному значенні 2 мкг/кг афлатоксину В1, результати становили 22 мкг/кг (зразок № 15) та 2,4 мкг/кг (зразок № 16). Препарати були небажані, була залучена лікарська комісія німецьких фармацевтів.

Випробування на аристолохічну кислоту

Аналіз аристолохінових кислот проводили за зразком 7 ЦАП; крім того, піки, відокремлені за допомогою ВЕРХ, оцінювали за допомогою детектування фотодіодного масиву. Аристолохінові кислоти були виявлені у зразку Asari Herba (зразок № 10) (9). Потім виробник відкликав запаси ліків з торгівлі.

Згідно з остаточним рішенням Вищого адміністративного суду Нижньої Саксонії (OVG) (10), "необроблені або лише грубо попередньо оброблені висушені частини рослин, імпортовані з Китаю, які використовуються в лікувальних цілях у традиційній китайській медицині, не є лікарськими засобами як такі, що знаходяться у розділі 2 Закону про лікарські засоби Німеччини (AMG). Цю цільову мету вони отримують лише тоді, коли кілька різних частин рослини спеціально складаються та змішуються в аптеці на підставі рецепта лікаря ”. Як наслідок, ці ліки ще не підпадають під контроль АМГ під час імпорту. Це однаково стосується імпортерів та постачальників.

Фармацевт може придбати препарати ТКМ безпосередньо з-за кордону - інспекції третіх країн з боку органів влади не потрібні - а потім повинен перевірити їх якість в аптеці. Однак, як правило, обладнання звичайної аптечної лабораторії недостатньо для проведення всіх необхідних досліджень. Це стосується, зокрема, випробувань на забруднення, які є складними з точки зору апаратури. У цьому відношенні фармацевт залежить від сертифікатів тестів, які за формою та змістом відповідають правилам аптеки. У контексті рішення OVG особливе значення має питання про те, чи сертифікати тестування, що додаються до придбаних препаратів ТКМ, уповноваженими відповідальними особами (керівник згідно з Розділом 15 AMG, експерти з пробних зразків згідно з Розділом 65 AMG) має особливе значення.

Було доставлено 44 зразки із сертифікатами випробувань. 20 сертифікатів випробувань формально не відповідали вимогам регламентів функціонування аптек - відповідні недостатності вже були вказані в дослідженні в 2001 році (1). Тому вони нічого не варті для аптечної практики. Лише кілька сертифікатів давали інформацію про проведені випробування на забруднення та їх результати.

Необхідно враховувати ризик забруднення важкими металами рослинних препаратів. Ph. Eur. Містить під 2.4.27 тест на важкі метали у рослинних препаратах та жирних оліях як рамкову монографію. Однак, крім окремих монографій, фармакопея ще не дала жодних граничних значень.

У 1991 р. На той час Федеральне міністерство охорони здоров'я оголосило колам фахівців проект оголошення рекомендацій щодо максимальних рівнів важких металів - для елементів свинцю, кадмію та ртуті - у лікарських засобах рослинного та тваринного походження (3).

Ця рекомендація щодо забруднення ніколи не була офіційно прийнята та впроваджена в нормативно-правових актах. Однак його можна використовувати у значенні готового висновку експерта, наприклад, у процесі затвердження лікарських засобів. Критерії прийнятності проекту рекомендації щодо забруднення були сформульовані суворо (11). На практиці було доведено, що багато рослинної сировини не відповідають цим вимогам, особливо щодо кадмію. Пізніше рекомендовані максимальні значення були критично обговорені на основі великого збору даних з галузі. Kabelitz (12) оцінив результати досліджень близько 12 000 зразків фармацевтичної промисловості на вміст свинцю, кадмію та ртуті та запропонував загальні граничні рівні цих важких металів. Відповідно до цього для деяких ліків потрібні різні максимальні кількості, які на практиці повинні визначатися на основі величини, яка може бути дотримана для 90 відсотків кожної партії ліків.

Однак опубліковано лише невелику кількість даних про забруднення важкими металами, особливо від препаратів ТКМ, так що на питання, чи є забруднення важкими металами наслідком забруднення навколишнього середовища чи воно збагачене видом рослин, неможливо відповісти. Обґрунтовані пропозиції щодо прийнятного впливу на основі ситуації з даними та врахування токсикології навряд чи можуть бути виправданими на даний момент, на відміну від традиційних препаратів європейської фітотерапії.

Зокрема, кількість ртуті, виявлена для окремих препаратів, та вплив важких металів єдиного препарату тваринного походження, включеного в дослідження, Lumbricus (дощовий черв’як), дають підстави для обережності щодо профілактичного захисту пацієнтів. Саме з цієї точки зору було б бажаним регулювання граничних значень, що діють у всій Європі для важких металів, що могло б забезпечити правильну оцінку товарів владою.

Афлатоксини, метаболіти полікетидів видів Aspergillus, мають канцерогенну, генотоксичну дію. Порогову дозу побічних ефектів встановити неможливо. Відповідно до принципу мінімізації, Постанова про заборону афлатоксинів (8) встановлює максимальні кількості у виробництві фармацевтичних препаратів - як у харчовому секторі. Виникнення мікотоксинів, як правило, пов’язане з неправильним висушуванням та зберіганням рослин.

Дві проаналізовані проби Biotae Semen показали чітке навантаження на афлатоксини і, отже, становлять небезпеку для пацієнтів. Сертифікати тестів на обидва препарати не містили жодної інформації про проведення тестів на афлатоксини.

Аристолохінові кислоти - справжні рослинні інгредієнти з видів Aristolochia. У різних моделях біологічних тестів вони демонструють мутагенну активність та канцерогенність в експериментах на тваринах. Ще у 1981 році Федеральне управління охорони здоров’я розпорядилося негайно скасувати дозвіл на лікарські засоби, що містять аристолохінову кислоту, такі як великодні трави Великодня (13).

У Китаї препарати, що містять аристолохінову кислоту, є частиною традиційної лікарської скарбниці, і не можна виключати плутанину з іншими препаратами, як показали дискусії щодо нефротоксичних рецептів для схуднення (14).

Враховуючи токсикологію, Інститут традиційної китайської медицини Китайської академії ТКМ провів великі дослідження щодо вмісту аристолохієвої кислоти в лікарських препаратах. Препарати, що містять аристолохічні кислоти, такі як Caulis aristolochiae manshuriensis, які досі монографіюються у Фармакопеї КНР, мають бути замінені переглядом у виданні 2005 року.

Тонкошарова хроматографія, що чутлива до виявлення, для аристолових кислот, зазначена в ЦАП 2002, пропонує метод, який також може бути використаний в аптечних лабораторіях для виявлення можливих змішань.

Результати обстеження 45 препаратів ТКМ та інколи продемонстровані серйозні недоліки якості підкреслюють, що ретельне забезпечення якості в аптечній лабораторії має важливе значення з точки зору захисту пацієнта. На додаток до ретельної перевірки ідентичності слід враховувати справжні токсичні інгредієнти, такі як аристолохіеві кислоти, з одного боку, та забруднювачі навколишнього середовища, такі як важкі метали, пестициди або афлатоксини, з іншого.

У випадку з окремими препаратами, Biotae Semen (Platycladi Semen) та Lumbricus, різні партії були забруднені, так що, мабуть, існують конкретні проблеми з належною якістю, які вимагають особливої уваги з боку торгівлі.

Згідно з аптечними правилами, формально правильні та змістовні сертифікати тестів мають особливе значення як доказ фармацевтичної якості, але не звільняють керівництво аптеки від відповідальності проводити подальші тести, крім обов’язкової перевірки ідентичності в аптечній лабораторії, або вимагати та оцінювати дані для аналізів.

Аптека є останньою точкою контролю перед тим, як лікарські препарати ТКМ розподіляються пацієнту; вона відіграє вирішальну роль у захисті пацієнта.

Коментарі виробника

Розповсюджувачі випробуваних ліків були проінформовані про результати випробувань перед публікацією, як і ті компанії, на препарати яких скаржився Комітет з фармацевтики Німеччини. ZL отримав такі заяви:

Компанія Yong Quan GmbH, Ennepetal, має Asari Herba, Ch.-B. Проведіть тестування 03011001 у сертифікованій лабораторії та надайте результати. «У нас є як мікрохвильове травлення (свинець 2,7 ppm, ртуть 0,024 ppm), так і травлення за допомогою процесу відвару (свинець 0,12 ppm, ртуть література

Звернення до авторів:
Лікар. Майкл твій
Центральна лабораторія німецьких фармацевтів
Карл-Манніх-Штрассе 20
65760 Ешборн