Неходжкінська лімфома - симптоми, діагностика, терапія Жовтий список

Неходжкінська лімфома є гетерогенною групою з понад 50 різних новоутворень лімфоїдної тканини. Вони виникають в результаті дегенерації В або Т-клітин, а також природних клітин-кілерів та відповідних клітин-попередників.

НХЛ, неходжкинська лімфома

визначення

лімфома

Неходжкінська лімфома (НХЛ) - це спільний термін для великої кількості різних В-клітинних та Т-клітинних лімфом та новоутворень природних клітин-кілерів. Прояви неходжкинської лімфоми різноманітні. Вони гістологічно та клінічно відрізняються від лімфоми Ходжкіна. Неходжкінські лімфоми можуть розвиватися в будь-якій точці тіла. Найчастіше уражаються лімфатичні вузли, але також можуть бути уражені легені, печінка, кістковий мозок і селезінка.

Класифікації неходжкинських лімфом

Існують різні системи класифікації неходжкинських лімфом. У минулому застосовувалася класифікація Кіль, яка не являє собою неходжкінські лімфоми, яка поділяє В- і Т-клітинні лімфоми на пухлини високого та низького ступеня відповідно до їх поведінкового зростання. Однак класифікація Кіль була в основному замінена класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), яка розділяє НХЛ на основі морфологічних, імунологічних та генетичних характеристик. Терміни високий і низький рівень злоякісності або відповідний розділ НХЛ з класифікації Кіля все ще використовуються, особливо в клініці. НХЛ поділяються на стадії хвороби за допомогою класифікації Анн-Арбора, яка застосовується також до лімфоми Ходжкіна.

Класифікація ВООЗ неходжкінських лімфом

У класифікації ВООЗ неходжкінські лімфоми спочатку поділяються на В- і Т-клітинні лімфоми.

Неходжкінська лімфома В-клітинної серії (НХЛ)

Близько 85% NHL є В-клітинними лімфомами. Подальші групи формуються в межах рядка В-клітин:

Клітинні лімфоми-попередники
  • Клітина-попередник В-лімфобластний лейкоз/лімфоми
Периферичні лімфоми
В-клітинний тип хронічного лімфолейкозу, дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома
  • Варіант B-CLL з моноклональною гаммопатією/диференціацією плазматичних клітин
  • В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
  • Лімфоплазмоцитарна лімфома
Мантійно-клітинна лімфома
Фолікулярна лімфома
  • 1, 2, 3 клас
  • шкірна фолікулярна зародкова лімфома
Крайова зона В-клітинної лімфоми
  • вузлова крайова зона В-клітинна лімфома
  • Крайова зона В-клітинної лімфоми селезінки
  • Волохатоклітинний лейкоз
Плазмоклітинна мієлома/плазмацитома
  • дифузна велика В-клітинна лімфома
  • центробластичні, імунобластичні, багаті на Т-клітини, багаті на гістіоцити, анапластичні великі клітини
Медіастинальна велика В-клітинна лімфома
  • внутрішньосудинна велика В-клітинна лімфома
  • первинна випотна лімфома
Лімфома Беркітта

Неходжкинська лімфома Т-клітинної серії

Близько 15% NHL - це Т-клітинні лімфоми. Подальші групи формуються всередині рядка Т-клітин:

Клітинні лімфоми-попередники
  • Попередник Т-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома
Периферичні лімфоми
  • Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
  • Т-клітинна крупноклітинна зерниста лімфоцитарна лімфома
  • агресивний NK-клітинний лейкоз
Мікоз грибоподібний
Периферична Т-клітинна лімфома, неуточнена
  • підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома
  • гепатоспленінова Т-клітинна лімфома
Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома
  • Типова Т-клітинна лімфома для ентеропатії
  • Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих
Анапластична великоклітинна лімфома, переважно системна
  • первинне шкірне CD30 позитивне Т-клітинне проліферативне захворювання

Клінічна класифікація неходжкинських лімфом

Клінічно лімфоми поділяють на НЗЛ з низьким рівнем злоякісності (мляві) та вкрай злоякісними (агресивні). Низький рівень злоякісного (леді) НХЛ становить близько 70% захворювань.

Низький рівень злоякісного (млявого) НХЛ

  • Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)
  • фолікулярні лімфоми
  • Волохатоклітинний лейкоз
  • Імуноцитома
  • шкірні Т-клітинні лімфоми (мікоз фунгідес, лімфома Сезарі)
  • МАЛТОВА лімфома
  • Плазмацитома

Сильно злоякісний (агресивний) НХЛ

  • Лімфома Беркітта
  • дифузна велика В-клітинна лімфома
  • Мантійно-клітинна лімфома

Низький рівень злоякісного НХЛ має низькі шанси на одужання, але зазвичай демонструє лише повільний розвиток.

Класифікація Енн Арбор

Стадії неходжкинської лімфоми визначають за допомогою класифікації Енн Арбор, яка також використовується для лімфоми Ходжкіна.

  • Етап 1: Залучення області лімфатичних вузлів (область LK) екстралімфатичної області (місцеве ураження поза лімфатичної системи).
  • Етап 2: Залучення з тієї ж сторони діафрагми двох або більше областей LN або локально обмежених екстралімфатичних областей.
  • Етап 3: Залучення двох або більше областей лімфатичних вузлів або екстралімфатичних органів по обидва боки діафрагми.
  • Стадія 4: Дифузне або дисеміноване ураження одного або декількох позалімфатичних органів із залученням лімфоїдної тканини або без нього.
  • Додаток А: відсутні симптоми В.
  • Додаток B: Типові симптоми B: (лихоманка> 38 ° C, нічна пітливість, втрата ваги> 10% маси тіла за півроку.

Епідеміологія

У 2014 році в Німеччині близько 17 000 людей були нещодавно діагностовані неходжкінськими лімфомами. Поширеність у Німеччині у 2014 р. Становила трохи менше 100 000 пацієнтів, які жили з хворобою до 10 років на момент опитування. Загалом у 2014 році від НХЛ померло 3560 чоловіків та 2949 жінок. Зафіксовано, що захворюваність на НХЛ зростає протягом десятиліть, тоді як рівень смертності падає. НХЛ найчастіше зустрічається у людей похилого віку: в середньому чоловікам було 70 років при постановці діагнозу, а жінкам - 73 роки. Але діти також можуть розвинути НХЛ.

причини

Через різноманітні прояви неходжкинської лімфоми одна причина малоймовірна. Насправді також не відомі окремі причини для окремих проявів. У розвитку НХЛ може бути залучено багато різних факторів. Обговорюються наступні фактори ризику утворення НХЛ:

  • вроджений або набутий імунодефіцит
  • слабке радіоактивне випромінювання
  • хіміотерапія
  • Аутоімунні захворювання
  • вірусні інфекції (наприклад, вірус Епштейна-Барра [EBV] при лімфомі Беркітта)
  • бактеріальні інфекції (наприклад, Helicobacter pylori при МАЛТ-лімфомі)
  • Токсини навколишнього середовища (наприклад, бензол)
  • Фактори способу життя

Патогенез

Патогенез різних неходжкинських лімфом заснований на клонуванні вироджених В- або Т-клітин та вироджених природних клітин-кілерів. Як зрілі клітини, так і клітини-попередники можуть стати початком клону і, отже, новоутворення.

Симптоми

Симптоми неходжкинської лімфоми здебільшого характеризуються периферичною лімфаденопатією. Однак у деяких НХЛ спостерігається аномальна циркуляція лімфоцитів без лімфаденопатії. Наступні симптоми можуть свідчити про НХЛ:

  • Безболісний, схожий на гуму набряк лімфатичних вузлів, постійний або прогресуючий
  • Спленомегалія або, рідше, гепатомегалія
  • екстралімфатичні інфільтрати (наприклад, ЛОР-область, шлунково-кишковий тракт, шкіра, ЦНС)
  • Симптоми групи В: лихоманка> 38 ° C, втрата ваги> 10% за півроку, пітливість вночі
  • Виснаження, втома
  • Порушення гемопоезу при анемії, тромбоцитопенії, гранулоцитопенії
  • Сприйнятливість до інфекції
  • Ураження шкіри
  • Набряки
  • Ниркова недостатність

Діагностика

Діагноз неходжкинської лімфоми базується на гістологічних даних та/або аналізі крові. В принципі, кожне безболісне збільшення лімфовузлів, яке існує більше чотирьох тижнів або пов’язане із симптомами В, має бути гістологічно уточненим.

Внаслідок поступового прогресування низькоякісного, млявого НХЛ початковий діагноз часто ставлять лише на запущеній стадії. На ранніх стадіях випадково може виявлятися низький рівень злоякісного, млявого НХЛ (наприклад, лімфаденопатія на рентгенограмі грудної клітки або зміни показника крові).

Розслідування

Обстеження включають (частково лише за необхідності):

  • Анамнез з особливим урахуванням будь-яких симптомів групи В
  • медичний огляд
  • Аналіз крові: кількість клітин, диференціальний аналіз крові, ретикулоцити
  • ШОЕ, електрофорез, загальний білок
  • GOT, GPT, AP, γ-GT, білірубін, креатинін, сечова кислота, цукор у крові
  • LDH, необов’язково: β²-мікроглобулін
  • Електрофорез імунофіксації
  • Швидке значення, НІГ
  • Тест Кумбса, інші параметри гемолізу, якщо це необхідно
  • Аналіз FACS (лише при лейкемічному курсі)
  • Цитологія кісткового мозку, гістологія кісткового мозку
  • Біопсія лімфатичних вузлів
  • КТ шиї/грудної клітки/живота
  • ПЕТ у поєднанні з високою дозою (контрастна речовина) КТ
  • Сонографія для подальшого спостереження
  • ЛОР-обстеження (у разі ураження високих шийних лімфовузлів)
  • Гастроскопія, колоноскопія, рентген та/або сцинтиграфія скелета при необхідності.
  • діагностична пункція ліквору
  • ЕКГ перед терапією, що містить антрациклін
  • Аудіограма перед платиновою терапією
  • Пацієнти> 75 років із поганим загальним станом: визначення індексу супутньої захворюваності (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

терапія

Неоднорідність неходжкинських лімфом означає, що не існує єдиної схеми терапії для всіх представників цього новоутвореного захворювання. Вибір терапії залежить від поведінки НХЛ (низький рівень злоякісного/млявого або сильно злоякісного/агресивного), конкретного типу НХЛ та стадії захворювання. Шанси на повне вилікування часто кращі у високозлоякісних, агресивних НХЛ, ніж у малозлоякісних, нерозвинених НХЛ, які зазвичай виявляються лише на запущених стадіях і схильні до рецидивів.

Варіанти загальної терапії

Оскільки неходжкінські лімфоми в основному є системними захворюваннями, хірургічне лікування пухлини ефективно лише в декількох локалізованих випадках та на ранніх стадіях. Наступні терапії використовуються для лікування НХЛ, часто в поєднанні:

  • Радіотерапія та радіоімунотерапія
  • Хіміотерапія зазвичай як поліхіміотерапія
  • Імунотерапія, як правило, у поєднанні з поліхіміотерапією, але також у вигляді монотерапії, наприклад Б. в підтримуючій терапії
  • нові стратегії терапії

Радіотерапія та радіоімунотерапія

У деяких випадках (наприклад, фолікулярна лімфома) лише цілеспрямована променева терапія може призвести до загоєння. В агресивних НХЛ променева терапія після поліхіміотерапії або комбінованої імуно-поліхіміотерапії може поліпшити виживання без хвороб (ДФС). Для того, щоб утримати побічні ефекти та довгострокові ефекти радіації на низькому рівні, зазвичай застосовується променева терапія ПЧ (із залученням польового випромінювання). При ІЧ-променевій терапії опромінюється лише анатомічна область інвазії, тоді як до ЕФ-променевої терапії (розширене польове випромінювання) також включаються сусідні неушкоджені області лімфатичних вузлів. В рамках досліджень ПЧ променева терапія поступово замінюється залученим вузлом (IN) або залученою концепцією місця (IS або ISRT [залучена променева терапія]). IN та ISRT є 3-D визначеними цільовими обсягами на основі початкової картини інвазії, які добре відповідають сучасним технічним можливостям сучасної променевої терапії. Початковий діагноз із використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у положенні опромінення є необхідною умовою сучасної цілеспрямованої променевої терапії.

Радіоімунотерапія

Особливою формою променевої терапії є радіоімунотерапія ібритумомаб-тіуксетаном, міченим ітрієм-90 [90Y]. Хелатор тіуксетан з'єднує радіоактивну 90Y з антитілом ібритумомаб, яке селективно зв'язується з антигеном CD20 НХЛ. Таким чином бета-випромінювач 90 Y підводиться безпосередньо до мішені опромінення. Через ефект перехресного вогню також опромінюються сусідні клітини лімфоми, які не мають антигену CD20. Крім того, антитіло зв’язується з клітинами лімфоми у всьому тілі, а це означає, що раніше невідомі вогнища пухлини націлені на випромінювання.

Хіміотерапія та імунохіміотерапія

Поліхіміотерапія за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) застосовується з 1970-х років для лікування як В, так і Т-неходжкинських лімфом. Це все ще є основою системної терапії багатьох високозлоякісних НХЛ.

Іншими прикладами поліхіміотерапії є

ЛЕД: Іфосфамід, карбоплатин, етопозид (рецидиви Т-клітинних лімфом)
DHAP: Цисплатин, ARA-C, дексаметазон (рецидиви Т-клітинних лімфом)

Імунохіміотерапія

З моменту введення ритуксимабу як моноклонального антитіла до CD-20 його успішно поєднують із CHOP (R-CHOP). Інші імунохіміотерапевтичні схеми включають:

R-CVP: Циклофосфамід, вінкристин, преднізолон
R-FC: Флударабін, циклофосфамід
BR: Ритуксимаб, бендамустин

Імунотерапія

При лікуванні В-клітинних лімфом схеми терапії на основі антитіл проти лімфоцитарного антигену CD20 (терапія проти CD20) є успішними. Як монотерапію моноклональне анти-CD20 антитіло ритуксимаб використовується, наприклад, у підтримуючій терапії фолікулярної лімфоми. Терапію Anti-CD 20 можна поєднувати з променевою терапією або хіміотерапією, див. Вище. Моноклональні антитіла проти CD20 - це, наприклад, ритуксимаб, обінутузумаб, ібрітумомаб-тіуксетан (тіуксетан є хелатором, комбінація ібритумомаб-тіуксетан використовується в радіоімунотерапії).

Кон'югат антитіл брентуксимаб ведотин, який зв'язується з антигеном CD30, застосовується при шкірних Т-клітинних лімфомах.

Високодозова хіміотерапія з трансплантацією стовбурових клітин

Дуже стресова хіміотерапія у високих дозах, що супроводжується трансплантацією стовбурових клітин, зазвичай проводиться лише у молодих пацієнтів, які перебувають у хорошому загальному стані.

Нові стратегії терапії

В даний час розробляються та випробовуються нові терапевтичні підходи на основі інгібіторів тирозинкінази сигнального шляху В-клітинних рецепторів та імуномодулюючих речовин.

прогноз

При відносному 5-річному рівні виживання 67% у чоловіків та 71% у жінок прогноз неходжкинських лімфом в цілому хороший. Навіть дуже злоякісні захворювання тепер можна вилікувати назавжди. У разі низького рівня злоякісного, млявого НХЛ, адаптовані стратегії терапії допомагають продовжити час без захворювань (DFS) або без прогресування (PFS).

профілактика

Цільова профілактика неходжкинських лімфом невідома.

Підказки

У найближчі кілька років аналіз експресії генів дасть змогу створити нову класифікацію неходжкинських лімфом, змінити їх діагноз і відкрити шлях для цілеспрямованої, персоналізованої терапії.