Нейрокогнітивна дисфункція та фармакологічне втручання з використанням гуанфацину в

предметів

реферат

вступ

У людей самопошкодження (SIB) є надзвичайно потужним проявом основних психічних розладів, результати яких варіюються від соціальної ізоляції до серйозних фізичних травм та/або смерті. 1 SIB у людини характеризується будь-якою навмисною, самонаправленою дією, що призводить до фізичної шкоди. 2, 3 Розробка нової цілеспрямованої терапії заважає недостатнє розуміння фізіологічних механізмів, що лежать в основі СІБ, та відсутність відповідних моделей для тестування втручань. 4 Хоча біологічні зв’язки між психологічними аномаліями, їх ініціюючими подіями та їх проявом як SIB не є точно визначеними, свідчення нейрохімічних змін, спричинених захворюваннями людини та моделями тварин, вносять значний внесок. Зміни в дофамінергічній системі мозку з її роллю в навчанні, що керується винагородою, 5, і в робочій пам’яті 6 - це запропонований механізм, за допомогою якого ранній досвід і травма можуть проявлятися як пізніші психічні захворювання та подальші СІБ.

У людей синдром Леша-Найхана, генетичний розлад, що характеризується аномальним метаболізмом пуринів та порушенням когнітивного розвитку та функцій, а також характерними закономірностями SIB, є найбільш переконливим випадком змін дофаміну (DA), які вносять внесок у SIB. 7, 8 На додаток до труднощів з певними когнітивними завданнями, особливо пов'язаними з робочою пам'яттю, у пацієнтів із синдромом Леша-Найхана продемонстровано зниження дофамінергічної функції, 9 транспортерів DA, 10 та дофамінергічні нервові закінчення та клітинні тіла. 11 На моделях гризунів для моделювання SIB людини використовували цілеспрямоване порушення дофамінергічної системи шляхом введення метамфетаміну або 6-гідрокси-DA. 12, 13

Взаємозв'язок між зміненою когнітивною функцією та SIB відомий давно. Сильна взаємозв'язок між СІБ та інтелектуальними вадами була зафіксована роботою, розпочатою наприкінці 1970-х. 14 У дорослих пацієнтів з діагнозом шизофренія або прикордонний розлад особистості тяжкість SIB позитивно корелює з помилками в оцінці множинних когнітивних функцій. На додаток до того, що вони корелюють з більшими загальними когнітивними порушеннями та зниженням мовної здатності у дітей з аутизмом, підвищений ступінь тяжкості SIB також асоціюється з підвищеним рівнем імпульсивності. Подібним чином було показано, що резус-мавпи з SIB мають когнітивні зміни, включаючи довший час до вимирання навченої поведінки, ніж контроль. 17-й

Α2 адренергічні агоністи - це клас препаратів, які мають перспективу як в літературі, так і в літературі про людину. У повідомленні про випадки показано, що агоніст α2 клонідин полегшує SIB у молодої дівчини через поранення. 24 Гуанфацин, кращий агоніст рецептора α2A, який спочатку використовувався для лікування гіпертонії, а нещодавно для лікування СДУГ, був описаний в іншому дослідженні випадку зменшення поранень у двох резус-мавп та бабуїна з SIB. 25-й

Тут ми описуємо когорту з 19 чоловічих резус-макак у віці 7 років (ЙоА), у яких спостерігається високий рівень самозабиття ран. Ми висунули гіпотезу, що тяжкість SIB у цих резус-макак пов’язана з вимірюваною нейрокогнітивною дисфункцією, подібною до тієї, що описана у людей з SIB, і що ця дисфункція розвиватиметься до клінічної тяжкості ран та у зв'язку з ними. Ми також припустили, що фармакологічне втручання з використанням гуанфацину, адренергічного агоніста α2A, зменшить як тяжкість, так і частоту пошкодження.

Матеріали та методи

Тварини

Дев'ятнадцять дорослих чоловічих мавп-резусів (Macaca mulatta), віком 7 років і вагою в середньому 10,7 кг (від 8,3 до 14,9 кг), були вирощені відповідно до положень Закону про захист тварин та Директиви про охорону здоров'я та використання проводиться лабораторними тваринами в університетах Джона Хопкінса, акредитованими Асоціацією з оцінки та акредитації лабораторій по догляду за тваринами. На час дослідження тварин утримували індивідуально, щоб дозволити введення терапії та забезпечити самостійне нанесення будь-яких присутніх ран. Тварин утримували за 14-годинним світловим та 10-годинним темним графіком, годували комерційно доступною дієтою макак (Харлан, штат Індіанаполіс, США, США), додавали воду за бажанням та збагачували навколишнє середовище щодня (наприклад, фрукти/овочі ) Помилка .

Тварини брали участь у дослідженні, що вивчало ефекти раннього введення стимуляторів, і вони піддавались одній із трьох схем лікування (тобто відсутність препарату, дл-амфетаміну або метилфенідата) у віці від 2 до 4,5 років. Після цього вони мали доступ до перорального кокаїну та/або алкоголю у віці від 5,5 до 6,5 років (неопубліковані дані). Цей експеримент вимагав, щоб тварини знаходились в клітці поодинці і все ще дозволяли зоровий та слуховий контакт, який розпочався, коли тваринам було від 458 до 660 днів. Перший клінічний запис ран, вторинних для SIB, був, коли тваринам було 6 років, при цьому поширеність ран та/або спостерігалося самокушування досягало 100% через 7 років. Важливо те, що не було значних відмінностей у частоті або тяжкості травм залежно від попередньої експериментальної групи лікування (n = 19, Kruskal-Wallis P = 0, 107).

Поранені ніки

Для того, щоб отримати WS, тваринам внутрішньом’язово вводили 10–20 мг кг -1 кетаміну HCl та проводили фізичне обстеження кожні 2 тижні. Рани були ідентифіковані індивідуально, сфотографовані та нанесені на тіло кожної тварини. Окремі рани оцінювали на основі тяжкості, використовуючи такі критерії:

Рана з голкою або голкою, яка не проникає через дерму, кругла і має діаметр не більше 5 мм

Будь-яка рана, яка не проникає через дерму і має довжину або діаметр> 5 мм

Ранопроникаюча дерма круглої форми і діаметром не більше 5 мм

Дерма, що проникає в рану, довжиною або діаметром> 5 мм

Кожному квадранту (чверть тіла, сагітально відокремленому середньою лінією та поперечно на рівні пупка) був присвоєний рейтинг, що відповідає найбільш важкій рані, виявленій у цьому квадранті. Всі значення квадранта були підсумовані, щоб отримати загальний показник WS (мінімум 0 і максимум 16). Оцінку ран проводили спостерігачі, які були сліпими для призначення експериментальних груп. Ветеринар, сліпий до умов дослідження, відповідав за всі клінічні рішення щодо ран на суб'єктах. Вважалося, що жодні рани, які спостерігалися під час цього дослідження, не потребуватимуть ветеринарного втручання

Зупиніть час відгуку сигналу

Метод SSRT вимірює здатність інгібувати дію (тобто інгібувати контроль). SSRT тестували від 1000 годин до 1100 годин 3 дні на тиждень, як описано раніше. Двадцять сім тварин навчали на дозаторі гранул із сенсорним екраном комп’ютера та важелем із підсвічуванням. Мавпи навчились утримувати важіль, потім відпускати і торкатися білої, але не червоної кнопки, як вона з'являлася на екрані. Потім використовували випробування, щоб виміряти, наскільки швидко тварина може адаптувати свою реакцію, коли біла кнопка стає червоною між відпусканням важеля та торканням екрана.

Встановіть завдання перемикання ID/ED

ПЕТ магнітно-резонансна томографія

Параметричні зображення потенціалів зв'язування генерували з динамічного [11C] раклоприду PET для визначення зв'язування з рецепторами DA D2/D3. Магнітно-резонансна томографія для областей, що представляють інтерес, включаючи спинний стриатум, хвостате ядро та путамен, проводили, як це було задокументовано за 1 місяць до сканування раклоприду [11C]. Коротше кажучи, тваринам знеболювали і сканували ПЕТ за допомогою дослідницького томографа з високою роздільною здатністю. На початку сканування [11C] раклоприд давали у вигляді болюсу, а потім підтримували у вигляді безперервної інфузії. Потенціал зв'язування рецепторів D2/D3 (BP ND) розраховували за допомогою спрощеної еталонної моделі тканин 33 для кожної області, що представляє інтерес, виявленої в попередніх скануваннях магнітно-резонансної томографії.

Лікування гуанфацином

Тварин було розділено на чотири групи відповідно до вихідних значень, і по одній тварині було вибрано випадковим чином з кожної групи тяжкості, щоб служити контролем лише для транспортного засобу. Після поділу на групи, оброблені гуанфацином (n = 12), та групи, оброблені лише носієм (n = 4), тварини спочатку отримували оральний корм двічі на день протягом чотирьох тижнів. Потім тварини отримували пероральне введення двічі на день (

0800 годин і 1700 годин) або 5 мг гуанфацину (Watson Pharmaceuticals, Парсіппані, Нью-Джерсі, США), доставленого в транспортному засобі (Skittles, Wrigley, McLean, VA, USA), або лише транспортного засобу протягом 4 тижнів. За тваринами спостерігали ще протягом 4 тижнів після закінчення терапії з подальшим введенням носія двічі на день. Три тварини з групи, яка отримувала гуанфацин, були вилучені з дослідження, оскільки вони відмовились приймати пероральне лікування, а їх результати було відкинуто. Після закінчення початкового плану дослідження ЗС збирали з інтервалом у 4-6 тижнів, поки поранення не повернулося до вихідних рівнів.

Аналіз даних

Всі статистичні аналізи проводили за допомогою GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, Сан-Дієго, Каліфорнія, США) або Stata (StataCorp, College Station, TX, USA), а значення Р, пов'язані з 16, були 34 як у людей, так і у лабораторних тварин. такі як гризуни та мавпи, виміряні методом SSRT. Середнє значення WS кожної людини у віці 7 років порівнювалось із ССЗТ, зафіксованим у віці 2,5 років, і було виявлено позитивну кореляцію (n = 13, rs = 0,563, P = 0,045; рис. 1а), таким чином встановлюючи зв'язок між передбачалась імпульсивність на початку життя, а пізніше тяжкість SIB.

Зниження результативності когнітивних завдань у підлітковому віці корелює з посиленням тяжкості самопошкоджувальної поведінки (СІБ) у зрілому віці. ( a ) Базова оцінка рани (WS) у віці 7 років позитивно корелювала з імпульсивністю, вимірюваною часом реакції на зупинку сигналу (SSRT) у 2,5 роки. (rs = 0,563, P = 0,045). ( ) Базова лінія WS у віці 7 років позитивно корелювала з дефіцитом у переключенні набору уваги, вимірюваним внутрішньо-/позавимірними (ID/ED) помилками на 4,5 роки (rs = 0,789, P = 0,02).

Продуктивність ID/ED

Потенціали зв'язування рецепторів DA D2/D3 порівняно з тяжкістю SIB

Раніше DA розглядався як потенційний механізм деяких захворювань людини, які призводять до SIB. Отже, в 7, 9, потенціали зв’язування рецепторів DA D2/D3 (BP ND) для трьох цікавих областей, як відомо, мають високу щільність дофамінергічних синапсів - спинного стриатума, хвостатого ядра та путамен - на основі [11 C] Раклоприд-ПЕТ розраховує сканування, проведене на тваринах у віці 5 років. Ми порівняли BP ND рецептора D2/D3 із середнім значенням WS кожної людини, що представляє ступінь тяжкості SIB у віці 7 років (n = 13), і виявили позитивну кореляцію для кожної з областей, що нас цікавлять (дорсальний смугастий rs = 0, 662, P = 0, 014, хвостате) ядро: rs = 0, 566 P = 0, 044, путамен: rs = 0, 615 P = 0, 025, 2a). Малюнок 2b демонструє репрезентативні спинно-смугасті [11 C] раклоприд ПЕТ-магнітно-резонансні зображення особини з низьким рівнем WS і низьким D2/D3-BP-ND (синій) та особини з високим WS і високим D2/D3-BP-ND ( червоний). Індивідуальні значення, виділені на малюнку 2а). Ці дані свідчать про взаємозв'язок між потенціалом зв'язування DA D2/D3 під час дорослого життя та ступенем тяжкості SIB в подальшому житті.

Рівні дофамінових рецепторів корелюють із тяжкістю самопошкоджуючої поведінки (СІБ) у подальшому житті. ( a ) [11C] Позитронно-емісійна томографія раклоприду (ПЕТ): Потенціал зв’язування рецепторів дофаміну D2/D3 (D2/D3 BP ND) через 5 років позитивно корелював із середньою оцінкою ран у кожного з трьох пацієнтів у віці 7 років Регіони (ядро спинного стриатума rs = 0,662, P = 0,014; ядро Putamen Spearman r = 0,615, P = 0,025 і хвостате ядро rs = 0,566, P = 0,044). ( ) Репрезентативне зображення дорсальної смугастої [11C] Racloprid PET D2/D3 BP ND для постраждалих осіб з низьким та високим ступенем тяжкості (червоні області вказують на більший потенціал зв'язування). Сині та червоні точки представляють відповідний SIB з низьким та високим ступенем тяжкості, зображеним на малюнку 2а.

Вплив гуанфацину на SIB

Терапія гуанфацином зменшує поведінку, що заподіює собі шкоду (SIB). ( a ) Показані оцінки ран (WS), записані під час експерименту. Статус лікування був важливим фактором для визначення WS в процесі експерименту (початок і кінець фази лікування показані пунктирними лініями через 4 та 8 тижнів, P = 0,035). ( Тварини, оброблені гуанфацином, продемонстрували значне зниження ЗЗ від до і після лікування порівняно з тваринами, які отримували лише носій (Манн Вітні, Р = 0,021). ( c ) У тварин, які отримували гуанфацин, вихідний рівень ЗС корелював обернено зі зміною ЗС після лікування; H. Тварини, яким гірше було до лікування, сильніше реагували на лікування (r s = -0,7606, P = 0,009).

обговорення

Це дослідження доповнює та розширює зростаючу літературу, припускаючи, що SIB у людей та NHPs є результатом подібних механізмів і, таким чином, можуть поділяти потенційні терапевтичні цілі. Тут ми показали, що NHP, які демонструють SIB як дорослих, мають знижену функцію DA та виявляють когнітивні дефіцити як підлітки. Обидва вони також спостерігались у зв'язку з SIB людини. 9, 10, 11, 15 Ми також показали, що лікування гуанфацином, агоністом α2A, подібним до раніше використовуваного для лікування СІБ людини, було також ефективним при лікуванні СІБ у нашій когорті макак. 24 Підвищений рівень АТ-ND, який спостерігається при SIB, імовірно пов’язаний зі зниженням внутрішньосинаптичного DA, який, можливо, був покращений лікуванням гуанфацином. Ці результати обіцяють прояснити проблему СІБ не тільки в недержавних НГП, але, можливо, і в їхніх аналогах для людей.