Некроптоз може допомогти імунній системі вбити рак
Нові дослідження показують, що індукування контрольованої форми загибелі клітин, званої некроптозом, у клітинах пухлини або навколо них може допомогти імунній системі позбутися ракових клітин. Некроптоз - вибухова форма смерті клітини, під час якої клітина зазвичай набрякає, а потім лопається. У ході дослідження вчені виявили, що ін’єкційні клітини, які страждають на некроптоз пухлини у мишей, викликали імунну відповідь проти пухлин.
У дослідженні, що фінансується Національним інститутом раку (NCI), США, опублікованому в червні 2019 року в Science Immunology, дослідники також використовували вірус для доставки генів білків, які рухають некроптоз в клітинах пухлини. Повідомляється, що поєднання цього лікування із загальною формою імунотерапії є надзвичайно ефективним у видаленні пухлин у мишей. Ендрю Оберст, імунолог з Вашингтонського університету, який керував проектом, вважає ці пілотні експерименти перспективними.
Тестування на некроптоз у мишей
Організм використовує кілька різних методів загибелі клітин, щоб позбутися аномальних, шкідливих або непотрібних клітин. Дослідники вважають, що некроптоз - це метод вбивства клітин, заражених вірусом, пояснив доктор Оберст. Некроптотичні клітини заливають область навколо клітин, інфікованих невеликими сигнальними молекулами, які називаються цитокінами, які можуть викликати запалення та залучати імунні клітини.
"Будь-яке лікування раку має на меті знищити ракові клітини, але спосіб загибелі клітин важливий", - сказав д-р Костянтин Сальніков, директор програми відділу біології раку NCI. Щоб ефективніше виводити ракові клітини з організму, "нам потрібно перейти на лікування раку, яке викликає імунну відповідь", - сказала д-р Сальніков.
Для початку команді доктора Оберста довелося з’ясувати, чи стимулювання некроптозу допоможе імунній системі боротися з раковими клітинами. З попередніх досліджень було відомо, що для початку некроптозу вони повинні були активувати протеїнкіназу RIPK3, яка працює з іншими білками в клітині, щоб розпочати процес самовиконання.
Аннеліз Снайдер, аспірантка в лабораторії доктора Оберста, активувала білок RIPK3 у клітинах пухлини, щоб зробити їх некроптотичними. Потім він вводив некроптотичні клітини, спроектовані в пухлини меланоми або аденокарциноми, імплантовані під шкіру мишей. Некроптотичні клітини уповільнювали ріст пухлини і допомагали мишам жити довше, ніж коли доктор Снайдер вводив апоптотичні клітини в пухлини. Апоптоз є більш упорядкованою формою контрольованої загибелі клітин, ніж некроптоз, який не випускає запальних сигналів в навколишні тканини. Потім доктор Снайдер активував білок RIPK3 в нормальних клітинах і виявив той самий результат: Введення некроптотичних клітин у пухлини уповільнювало їх ріст і допомагало мишам жити довше. Результати дослідження, доктор Оберст, показали, що відмираючі клітини активують імунну відповідь у пухлині, яка не залежала від імунної системи, розпізнаючи специфічні маркери на ракових клітинах.
"Ми спочатку думали, що відповідь буде залежати від пухлинних клітин, які повинні були загинути, але некроптотичні клітини змінюють мікросередовище пухлини, щоб залучати імунні клітини в цю область", - сказав доктор Оберст.
Інші тести показали, що запальні сигнали від некроптотичних клітин потрібні для уповільнення росту пухлини. Крім того, некроптотичні клітини, здається, вербують та активують фагоцити типу імунної клітини, яка може ковтати та ковтати небажані клітини. Коли ракові клітини мітили флуоресцентним білком перед введенням некроптотичних клітин, ці флуоресцентні білки досягали фагоцитів, показуючи, що активована імунна система поглинає клітини пухлини.
Стимулювання імунної системи
Замість того, щоб вводити некроптотичні клітини в пухлини мишей, дослідники виявили, що вони можуть натомість доставити активовану форму гена RIPK3 до пухлинних клітин, використовуючи прогнозований вірус. Інфіковані вірусом пухлинні клітини та активований RIPK3 спровокували некроптоз, уповільнюючи ріст пухлини та збільшуючи час виживання мишей.
Доктор Оберст каже, що в майбутньому введення RIPK3 в пухлини може бути терапевтичним підходом для людей. Незалежно від способу введення - з використанням вірусу, ін’єкції РНК або наночастинок - утворення активної форми ферменту в пухлинах, швидше за все, допоможе придушити їх ріст.
Нарешті, дослідження показало, що лікування мишей інгібітором точки імунітету та індукція некроптозу в пухлині одночасно мали синергетичний ефект. Тобто, ця комбінація вбивала ракові клітини набагато ефективніше, ніж сам підхід до лікування, повністю ліквідуючи пухлини у більшості мишей і не даючи тому ж типу ракових клітин встановити нову пухлину.