Невдовзі в аптеках з’являється оздоровча сила
Обмежена кількість зібраної отрути (тут, у гадюки) більше не є перешкодою для терапевтичного використання цих отрут.
Ядови для лікування раку чи діабету? Так, поясніть Ельза Абдун. Нові засоби дозволяють використовувати терапевтичні достоїнства їх мільйонів активних молекул !
Контекст
Фармацевтична промисловість переживає інноваційну кризу: з 1990-х років кількість інноваційних препаратів, що розміщуються на ринку, зменшилась. Окрім синтетичної хімії, виробники починають цікавитись продуктами природного походження ... включаючи отруйні токсини.
Отрута гадюки для захисту пам’яті, слина ящірки для лікування метаболічних розладів, укуси бджіл проти вугрів ... Ні, ці дивні рецепти походять не від старого гримуару, а від останніх наукових публікацій дослідників фармакології. Оскільки терапевтичні властивості отрут та інших отрут для тварин - це не просто фантазія середньовічних цілителів. Ці продукти вже давно цікавлять біологів ... і нарешті починають викликати інтерес у фармацевтичної промисловості.
Це був час. Оскільки минуло кілька десятиліть з тих пір, як дослідники зрозуміли фармакологічний інтерес отрут тварин, будь то отрути змій, бджіл або скорпіонів, або просто токсини, що містяться в слині ящірок або на шкірі деяких земноводних.
"Це комбінації молекул, які природа еволюціонувала протягом сотень мільйонів років", пояснює Ніколас Татонетті, директор лабораторії біомедичної інформатики Колумбійського університету (США), який щойно розробив базу даних із переліком усіх відомих біологічних ефектів молекул, отриманих з отрут. Кожну з цих специфічних активних молекул називають токсинами, "повинен мати значний ефект, інакше еволюція не зберегла б його", робить висновок Руді Фурмі, директор бельгійського стартапу Alpha-biotoxin, що спеціалізується на виробництві отрут.
Так, але хіба ці наслідки не зводяться до паралізації, вбивства чи заподіяння страждань потенційним здобичам і хижакам тварин, які їх виробляють? Хіба еволюція не навчила нас тікати від цих отрут, а не керувати ними ?
"Будь-яка токсична молекула в одній дозі може бути терапевтичною в іншій", згадує Жан-Філіпп Чіппо, лікар, який спеціалізується на отрутах, в даний час представник Науково-дослідного інституту розвитку в Беніні. Перш за все, отрута - це перш за все розумна суміш десятків, навіть сотень різних молекул, кожна з яких не обов’язково має безпосередньо токсичну дію. Наприклад, деякі, зменшуючи запалення або розширюючи судини, мали б лише полегшувальну, посилюючу дію токсинів, які їх супроводжують. Ефекти, принаймні такі цікаві для медицини, як ефекти молекул, що відповідають за руйнування або паралізацію клітин. Причина чому "Вам не потрібно шукати найбільш отруйні отрути, щоб знайти молекули з терапевтичним потенціалом. Садові павуки можуть бути такими ж цікавими, як чорна вдова", - наполягає Руді Фурмі.
40 МІЛЬОНІВ ТОКСИН
Нарешті, "еволюція виліпила ці молекули таким чином, що вони діють конкретно на мішень, що говорить про те, що вони можуть мати мало побічних ефектів", сподівається Ніколас Жиль, координатор європейського дослідницького проекту Ve no-mics, який завершився минулого року створенням банку з 4000 токсинів.
Сороконіжка В'єтнаму проти болю
Види Scolopendra s. понівечений
Розмір 20 см
Поширення Східна Азія
Токсичність Її отрута паралізує і «попередньо перетравлює» всі види здобичі, але не є мертвою для людей.
Терапевтичний потенціал Токсин у своєму отруті, Ssm6a, інгібує канал, відповідальний за нервову передачу болю. Згідно з дослідженням, опублікованим у 2013 р., Його знеболюючий ефект принаймні еквівалентний ефекту морфіну на мишах.
"Отже, ці молекули мають величезний потенціал з точки зору співвідношення користь-ризик", робить висновок дослідник. Хороші новини, їх так багато: "За підрахунками, на планеті існує 170 000 отруйних видів, які можуть представляти ресурс близько 40 мільйонів різних токсинів", обчислює Ніколас Жиль.
Незважаючи на всі ці якості, ліки, що складаються з отрут, тепер можна знайти на пальцях руки. Безумовно, вивчення цих токсинів дало за останні п'ятдесят років деякі помітні терапевтичні досягнення, такі як протидіабетичний ексенатид, отриманий із токсичної слини чудовиська Гіла, ящірки з Північної Америки, або сильнотиду, сильно ефективне знеболююче, розроблене з отрути морської равлики. Але ці приклади надзвичайно рідкісні.
Бджола проти прищів
Вид Apis mellifera
Розмір від 1 до 2 см
Глобальний розподіл
Токсичність Його укус захищає вулик від ссавців, яких залучає мед. Це смертельно лише для людей, якщо його повторити сотні разів.
Терапевтичний потенціал Згідно з експериментами, опублікованими у 2014 році, очищений бджолиний отрута зменшив запалення шкіри у мишей, пов’язане з інфекцією Propionibacterium acnes, бактерією, яка бере участь у вуграх.
Це недостатнє використання отрут у сучасній фармації тим дивніше, враховуючи те, що люди мають давню історію терапевтичного використання отрут тварин. Бджолина отрута для дезінфекції ран прокажених у 16 столітті або для полегшення ревматизму в Стародавній Греції, знеболюючий отрута гримучої змії в 30-х роках ...
Анемона сонця проти ожиріння
Вид Stichodactyla helianthus
Розмір від 8 до 15 см
Поширення Карибське море, Мексиканська затока
Токсичність Отрута паралізує дрібну рибу, якою вона харчується. Це найжалючіша анемія Карибського моря.
Терапевтичний потенціал У мишей, які піддавались висококалорійній дієті, молекула ShK-186, витягнута з отрути цієї анемони, зокрема, дозволила у 2013 році зменшити збільшення ваги, знизити рівень холестерину та цукру в крові та підвищити чутливість. інсулін.
"Отрути завжди викликали апеляцію, певно, частково через небезпеку, яку вони представляють", за підрахунками Корінн Бужо, етнолога, пов’язаного з паризьким центром Едгара-Морена, і спеціаліста з використання природних токсикантів в організмі людини. Історична пам'ятка, про яку і сьогодні свідчить знаменита чаша Гігієї в оточенні змії, що символізує аптеку ...
ЗАЛИШНО ОБМЕЖЕНИЙ "УРОБИ"
Так, але ось воно, з другої половини ХХ століття розвивається фармацевтична промисловість, яка не відчуває особливої схильності до небезпеки. І що сприяє новому джерелу наркотиків: синтетичній хімії. Або отримання простими випадковими комбінаціями хімічних реакцій абсолютно штучних молекул. Хоча не всі з них мають біологічну активність, оскільки вони не пройшли випробування на природний відбір, мільйони з них, навпаки, можуть бути синтезовані швидко та економічно. Значна перевага, зокрема порівняно з отрутами, які самі по собі дуже важко зібрати.
Павук-вовк проти бактеріальних інфекцій
Вид Lycosa singoriensis
Розмір До 4 см
Поширення в Східній Європі та Азії
Токсичність Отрута паралізує дрібних комах, щоб полегшити їх проковтування. Червоний і болісний укус для людини.
Терапевтичний потенціал Згідно з експериментами, проведеними in vitro та на заражених мишах та опублікованими у 2013 р., Токсин, виділений із його отрути, пригнічує ріст численних бактерій та грибків.
Після того, як отруйний екземпляр буде спійманий, іноді на іншому боці планети, дійсно необхідно зібрати його дорогоцінну отруту, уникаючи при цьому укусів або укусів: "Доїння" отруйних тварин може здійснюватися двома різними способами, залежно від виду. Або масажуючи отруйні залози, коли вони доступні. Або застосовуючи невелику електричну стимуляцію ", пояснює Руді Фурмі. Проблема: "Кількість, яку виробляють отруйні тварини, часто дуже низька, і деякі види, особливо мурахи та дуже дрібні павуки, дають лише кілька мікрограмів отрути ", - продовжує фахівець. Кількості, які давно ускладнювали, а то й неможливо виявити потенційні активні молекули, приховані всередині.
Інші недоліки сприяли обмеженню використання отрут. Перш за все, несуттєва частина активних молекул, які вони містять, також звані «пептидами», занадто великі, щоб їх можна було синтезувати штучним шляхом за допомогою простої хімічної реакції. Однак лабораторний синтез необхідний, як тільки токсин, що цікавить, буде визначений, для проведення його численних тестів і, можливо, отримання необхідної кількості ліків.
Гадюка Рассела проти хвороби Альцгеймера
Вид Daboia russelii
Висота в середньому 1,20 м
Поширення Південно-Східна Азія
Токсичність Гризуни швидко піддаються своїй отруті. Без лікування 30% пошкоджень є смертельними для людей.
Терапевтичний потенціал Дослідження 2014 року показало, що молекули, присутні в його отруті, руйнують амілоїдні фібрили, які є сукупностями білків, що беруть участь у хворобі Альцгеймера. In vitro ця дія захищала клітини людини від токсичної дії цих агрегатів.
Тоді, на відміну від синтетичних молекул, біологічні молекули, що містяться в отрутах, як правило, перетравлюються після прийому всередину, і тому їх слід вводити шляхом ін’єкції. "Це не випадково, згадує Ремі Беру, генеральний директор Smartox, оскільки тварини вколюють отруту, кусаючи або жалячи. Їх не змушують ковтати ".
Але сьогодні всі ці бар’єри, здається, готові впасти. Перш за все, нові методи хімічного захисту та інкапсуляції активних молекул дають змогу розглянути можливість захисту токсинів від травлення, а отже, можливість їх перорального введення. З іншого боку, більші молекули тепер можуть бути синтезовані не за допомогою хімічних реакцій, а завдяки генетично модифікованим бактеріям. "Вартість виробництва пептидів у вільному падінні", гарантує Ніколас Жиль.
"Отрути можуть бути ефективнішими, ніж синтетичні молекули
"Жаргон
Отрута є токсичною речовиною, що складається з декількох різних активних молекул (токсини), що виробляється отруйною твариною, яка вводить її у свою здобич чи хижаків укусом або жалом. Є й інші отрути для тварин як ті, що присутні на шкірі отруйних земноводних.
НОВІ ІНСТРУМЕНТИ "OMIIC"
Потім, з початку 2000-х років, розробляються нові так звані «оміки», такі як знаменита геноміка, які дають змогу аналізувати великі обсяги інформації з однієї біологічної вибірки. Протеоміка, зокрема, ідентифікує всі пептиди, присутні в незначній кількості отрути: "Тепер ми можемо працювати над кількостями порядку мікрограма", - каже Ніколас Жиль.
Мураха Самсум проти раку
Вид Pachycondyla sennaarensis
Розмір близько 5 мм
Поширення тропічної Африки ...
Токсичність Його хвороблива отрута не допускає хижаків. Його укус може спричинити анафілактичний шок у людини.
Терапевтичний потенціал У 2012 році дослідники показали, що його отрута стримує ріст і загибель ракових клітин молочної залози, не впливаючи на неракові клітини. Залишилося виділити токсини, відповідальні за цей ефект.
Нарешті, на думку дослідника, "Фармацевтична промисловість зіткнулася з повітряним проміжком з 1990-х років в кількості нових молекул, які вона випускає на ринок, тому що трохи вичерпала свої банки синтетичних молекул ". Результат: "Виробники ліків шукають нові джерела молекул", - каже Ніколас Татонетті. І "погодитися думати нестандартно", підтверджує Денис Сервент, керівник токсинологічної лабораторії комісаріату à l'énergie atomique et aux energies alternative de Saclay. З усіх цих причин сьогодні фармакологічні дослідження отрут прискорюються.
Коричнево-ряба карликова жаба проти еректильної дисфункції
Вид Physalaemus fuscomaculatus
Розмір від 3 до 5 см
Поширення Південна Америка
Токсичність Токсичність на шкірі стримує хижаків (рептилій тощо), але не проникає в епідерміс людини.
Терапевтичний потенціал У 2015 році ін’єкційний експеримент із фізалеміном, токсином із судинорозширювальною дією, що присутній на шкірі цього батрача, викликав у параплегічних щурів підвищення внутрішньокавернозного тиску, безпосередньо пов’язане з ерекцією.
"В даний час налічується близько сорока молекул в клінічних випробуваннях, порівняно з, можливо, п'ятьма десятьма роками тому ", нещодавно оцінив дослідник. Токсин жаби для лікування еректильної дисфункції, антибіотичного павука чи отрути мурахи проти раку ... розглядаються все більш дивовижні терапевтичні шляхи (читайте аркуші). Американські дослідники навіть приходять, щоб протестувати проти раку молекулу, яка виникає в результаті злиття токсинів гадюки та гримучої змії !
БІГТЕ ТЕСТУВАНЬ
Проект European Venomics прекрасно ілюструє це прискорення: після вивчення, використовуючи нові методики "оміки", 203 види отруйних тварин, від кам'яних риб до джмелів, включаючи морських равликів та шершнів, біологи виявили понад 25 000 різних токсинів. Серед них вони обрали 4000 пептидів, які вони відтворили в пробірці, є "в десять разів більше за чотири роки, ніж будь-що, що було зроблено до цього часу", захоплюється Ніколас Жиль.
Серед цих молекул, які випробовуються на різні мішені, пов’язані із запальними захворюваннями, діабетом або ожирінням, близько тридцяти вже з’явилися як потенційні ліки. І навіть, "з 4000 молекулами ми поки що лише подряпали верхню частину лаку", обіцяє Ніколас Жиль, який стверджує, що є "у контакті з декількома компаніями, щоб продати їм доступ до цього банку".
Маньчжурський золотий скорпіон проти паркінсона
Mesobuthus Martensii вид
Розмір До 6 см
Поширення Східна Азія
Токсичність Його отрута використовується для вбивства дрібних безхребетних та для захисту.
Його укус болісний лише у чоловіків.
Терапевтичний потенціал Експеримент на щурах у 2014 році показав, що ін’єкція пептиду з отрути цього скорпіона обмежила токсичну дію хвороби Паркінсона на мозок, ймовірно, шляхом зменшення окисного стресу.
Санофі - один з них. Французький аптечний гігант вже продемонстрував свій інтерес до отрут у 2013 році, підписавши партнерство з компанією Smartox, що спеціалізується з 2009 року на виділенні отруйних токсинів. Партнерство, завдяки якому компанія має "вже ідентифікував і синтезував кілька цікавих пептидів, на яких тести продовжуються", виявляє Патрік Джимонет, відповідальний за зовнішні можливості для досліджень у Санофі.
Тому отрути можуть незабаром відновити своє місце у фармакопеї поряд із синтетичною хімією та іншими природними молекулами. Не настільки захоплюючі принади, але цього разу як справжні препарати, які реагуватимуть, можливо, навіть краще, ніж їх хімічні еквіваленти, на вимоги ефективності та безпеки 21 століття.