Нобелівська премія з медицини Вірус гепатиту С заборонений в крові
Еккерт, Надін; Ленцен-Шульте, Мартіна; Жилка-Менхорн, Віра
Цього року Нобелівську премію з медицини отримали троє вчених, які зробили вирішальний внесок у боротьбу з гепатитом С. Їхні відкриття відкрили шлях до безпечних запасів крові та ефективної терапії, яка дає надію на повне знищення.
Американський дослідник професор Харві Дж. Альтер, професор Майкл Хоутон, який народився у Великобританії, а зараз живе в Канаді, і професор Чарльз М. Райс, який також працює в США, були визнані за внесок у ідентифікацію вірусу гепатиту С (ВГС).
До 1960-х років переливання крові було пов'язане із значним ризиком для здоров'я. До 30 відсотків пацієнтів розвинули хронічний гепатит після переливання. Ризик зараження лише частково знизився відкриттям вірусу гепатиту В (ВГВ) та подальшими дослідженнями крові.
Докази вірусу гепатиту С виявили причину решти випадків хронічного гепатиту та дозволили розробити аналізи крові та нові ліки, які врятували мільйони життів.
Тягар хвороби гепатитом
Вірусні інфекції є основною причиною гепатиту, навіть якщо деякі викликані зловживанням алкоголем, токсинами навколишнього середовища або аутоімунними захворюваннями. Згідно з останнім Глобальним звітом про гепатит Всесвітньої організації охорони здоров’я, у 2015 році в світі було 257 мільйонів людей із хронічною інфекцією гепатиту В і 72 мільйона людей із хронічною інфекцією гепатиту С (1). Понад 1,3 мільйона людей померли в 2015 році внаслідок хронічної інфекції гепатиту В або гепатиту С - на 63 відсотки більше, ніж у 1990 році, головним чином через збільшення кількості інфекцій ВГС. Таким чином, кількість смертей порівнянна з туберкульозом і значно перевищує кількість смертей від СНІДу.
Гепатит А, що передається через забруднену воду або їжу, спричинив 114 мільйонів випадків гострого гепатиту. Вже в 1940-х роках стало очевидним, що існує два основних типи інфекційного гепатиту. Перший варіант, гепатит А, як правило, не має довгострокових наслідків для пацієнта.
Другий варіант - гепатит В, який передається кров’ю та рідинами тіла. Він представляє набагато серйознішу загрозу здоров’ю, оскільки призводить до хронічних захворювань і, зрештою, до цирозу печінки та раку печінки. Гепатит В вважається підступним, оскільки в іншому випадку здорові люди можуть бути заражені не виявленими роками до виникнення серйозних ускладнень.
Відкриття, що гепатит, що передається через кров, викликаний вірусом - згодом відомим як вірус гепатиту В - отримав Нобелівську премію з фізіології та медицини в 1976 році.
У той час Харві Дж. Альтер з Національного інституту охорони здоров’я США вивчав частоту розвитку гепатиту у пацієнтів, яким переливали кров. Виявилося, що, незважаючи на той факт, що аналізи крові на ВГВ тепер можливі, у багатьох пацієнтів все ще розвивався гепатит після переливання (2). Тести на гепатит А також були розроблені приблизно в цей час. Вони дозволили виключити гепатит А як можливу причину незрозумілих випадків гепатиту після переливання крові.
Те, що значна кількість пацієнтів, перелитих кров, перенесли гепатит від невідомого збудника інфекцій, викликало велике занепокоєння в той час. Нарешті Альтер та його колеги змогли показати, що хвороба може передаватися шимпанзе з кров'ю хворих на гепатит - єдиного іншого господаря, крім людей (3). Подальші дослідження підтвердили, що невідомий збудник повинен бути вірусом. Таємнича хвороба, яку Альтер визначив в ході своїх систематичних досліджень, врешті-решт стала відома як гепатит, що не стосується А-не-В.
Традиційні техніки зазнали невдачі
Тепер ідентифікація нового вірусу мала пріоритет. Були використані всі традиційні методи виявлення, але вірус уникнув ізоляції ще на десять років. Тоді в справу вступив другий лауреат Нобелівської премії, нагороджений цього року: Майкл Хоутон, на той час працюючий у фармацевтичній компанії Chiron, та його команда взялися за складне виділення генетичної послідовності вірусу. Вони зібрали фрагменти ДНК, виділені з крові заражених шимпанзе, у бібліотеку кДНК. Вони знали, що більшість цих фрагментів походила б із самого геному мавпи. Але вони також припустили, що принаймні деякі з них, мабуть, походять від невідомого вірусу. Виходячи з припущення, що в крові хворих на гепатит повинні бути антитіла до даного вірусу, вони використовували сироватку пацієнта для ідентифікації клонованих фрагментів ДНК вірусу. Після детальних пошуків вони нарешті знайшли позитивний клон (4).
Подальша робота показала, що цей клон походить від нового вірусу РНК, що належить до роду Flavirus, який з часом отримав назву вірусу гепатиту С. Той факт, що у хворих на хронічний гепатит у крові були антитіла проти нього, настійно наводить на думку, що вірус був збудником, якого вони шукали.
Відкриття вірусу гепатиту С було вирішальним, але одна частина головоломки відсутня. Це забезпечив третій лауреат премії, Чарльз М. Райс, вчений з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі. Він відповів на питання, чи здатний сам вірус гепатиту С спровокувати гепатит. Одночасно з іншими робочими групами, які також досліджували РНК-віруси, Райс дізнався про область в кінці геному ВГС, яка раніше не була описана. Вважалося, що цей регіон може бути важливим для розмноження вірусу. Райс також спостерігав генетичні варіанти вірусних ізолятів і припускав, що деякі з них можуть заважати реплікації вірусу.
За допомогою генної інженерії Райс створив РНК-варіант вірусу гепатиту С, який містив нещодавно визначену область геному вірусу, але якому не було інактивуючих мутацій. Коли цю РНК вводили в печінку шимпанзе, віруси могли виявлятись у крові тварин, і вони розвивали патологічні зміни, подібні до тих, що були у людей з хронічними захворюваннями. Це було остаточним доказом того, що ВГС сам по собі може спричинити незрозумілі випадки гепатиту, пов'язаного з переливанням (5).
Комітет Нобелівської премії розглядає відкриття, зроблені лауреатами премії, як віхи в триваючій боротьбі з вірусними хворобами. Завдяки їх відкриттям зараз проводяться високочутливі аналізи крові на вірус, і вони практично знищили гепатит, пов’язаний з переливанням, у багатьох частинах світу.
Від вірусу до терапії
Відкриття цьогорічних лауреатів Нобелівської премії також дозволили швидко розробити противірусні препарати проти гепатиту С. Сьогодні вперше вдається вилікувати хворобу, що дає надію на повне знищення вірусу гепатиту С у світі.
Ідентифікація цього збудника була наріжним каменем однієї з найважливіших терапевтичних революцій за останні роки. Але одного цього було недостатньо. "Окрім обраних переможців, слід також виділити професора Бартеншлагера", - говорить проф. мед. Штефан Цойцем, директор медичної клініки 1 Університетської клініки у Франкфурті, Deutsches Дrzteblatt. "Розроблена ним система репліконів стала вирішальним кроком у розробці препаратів, які зробили революцію в терапії гепатиту С", - пояснює гепатолог, пояснюючи важливий внесок дослідника з Гейдельберга.
Поширеність гепатиту С оцінюється від 0,3 до 0,5 відсотка (6). Хвороба набуває хронічного перебігу приблизно від 50 до 70 відсотків інфекцій. Цироз печінки розвивається приблизно у кожного п’ятого до кожного третього зараженого ВГС протягом трьох десятиліть. Від 3 до 6 відсотків пацієнтів із супутнім цирозом слід очікувати розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Щороку близько 700 000 людей помирають у всьому світі внаслідок таких ускладнень ВГС, як цироз або гепатоцелюлярна карцинома.
Викорінення можливо
Ці прогнози були назавжди змінені розвитком сучасних противірусних препаратів проти гепатиту С - прямих противірусних засобів або DAA. Вірус гепатиту С є прикладом того, що збудника хвороби не потрібно перемагати вакцинацією. На відміну від успішної вакцинації проти гепатиту В, проти ВГС немає аналога. Тільки медикаментозна терапія була відповідальною за прорив і за те, що ціль викорінення наближалася.
ВООЗ прагне викорінити цю інфекцію до 2030 року (7). Але це, мабуть, занадто амбітна мета. Європейська асоціація з вивчення печінки (EASL) нещодавно попередила, що основна група ризику потребує більшої підтримки (8). В даний час це наркомани: 8,5 відсотків усіх інфекцій ВГС відбулося серед наркоманів протягом останніх дванадцяти місяців. Отже, надання цій групі доступу до тестування, а потім кращий доступ до ефективних терапевтичних засобів, є важливим для стійкого боротьби з інфекцією.
Раніше групи ризику були різними. «Не слід забувати, що протягом тривалого часу гепатит С представляв загрозу, яка могла вплинути на тих, хто потребує крові або препарату крові. Це може бути звичайна операція на серці або операція після аварії », - згадує гепатолог з Франкфурта. "Герої Берна" також увійшли в історію хвороби через свій гепатит. У 1954 році у кількох гравців збірної Німеччини з футболу була жовтяниця. Пошук підказок у Deutsches Drzteblatt показав, що вони, ймовірно, були заражені ВГС. До цього часу припускають, чи обробляли гравців забруднені препарати крові (9).
На той час ВГС ще не була відома. Ці гепатити отримали маркування "Не-А-Не-В-Гепатит" перед тим, як було визначено ВГС. Перші терапії проти гепатиту, що не є A-non-B, протягом ряду років проводились за допомогою препаратів інтерферону. Коли ідентифікували вірус, інтерферон все ще був єдиним підходом проти ВГС.
Успіхи терапії - відмінні
Зрештою, прорив відбувся за допомогою інгібіторів протеази, які спочатку повинні були поєднуватися з інтерфероном. «Довгий час дискутували, чи може взагалі існувати терапія гепатиту С без інтерферону. Деякі вважали, що це ніколи не могло спрацювати, але розвиток сучасної терапії специфічними прямими противірусними речовинами показав, що це можливо », - говорить Зевцем, описуючи важливий крок до сучасного викорінення гепатиту С.
Тим часом терапія, як правило, проводиться комбінацією двох специфічних інгібіторів. Початок оцінки вигоди був "нерівним" у Німеччині, як це називалося в редакційній статті в Deutsches Дrzteblatt. Спочатку IQWiG фокусувався на кінцевій точці виживання. Це виявилось би корисним лише через багато років. До того, як було визнано сурогатний параметр «стійкий вірусологічний відгук», потрібні були тривалі та інтенсивні дискусії.
«В даний час у Німеччині схвалено три препарати, два з яких пангенотипово ефективні проти всіх генотипів гепатиту С, а один переважно проти генотипу 1b ВГС. Це дає можливість надійно лікувати майже всіх постраждалих протягом восьми-дванадцяти тижнів », - підкреслює Зевцем. "Навряд чи існує подія в сучасній медицині, яка представляє таку історію успіху".
Надін Еккерт, Мартіна Ленцен-Шульте, Віра Жилка-Менхорн
Література в Інтернеті:
www.aerzteblatt.de/lit4120
або за допомогою QR-коду.
Харві Дж. Альтер народився в Нью-Йорку в 1935 році. Він вивчав медицину в Університеті Рочестера та здобув спеціальність медичного спеціаліста в лікарні Strong Memorial та університетських лікарнях Сіетла. З 1961 року працював у Національному інституті охорони здоров'я (NIH). Кілька років він провів у Джорджтаунському університеті, перш ніж повернутися до відділення трансфузійної медицини клінічного центру NIH в якості старшого слідчого в 1969 році.
Майкл Хоутон народився у Великобританії. Докторську дисертацію він отримав у Лондонському королівському коледжі в 1977 році. Він розпочав свою професійну кар'єру в G. D. Searle & Company, перш ніж перейти до корпорації Chiron у місті Емерівілл, штат Каліфорнія, у 1982 році. У 2010 році він переїхав до Університету Альберти, сьогодні він працює канадським кафедрою досліджень досконалості з питань вірусології та Лі Ка Шинг, професором вірусології в Канадському університеті.
Чарльз М. Райс народився в Сакраменто в 1952 році. Він отримав ступінь доктора філософії в Каліфорнійському технологічному інституті в 1981 році, де був докторантом з 1981 по 1985 рік. У 1986 році він започаткував свою наукову групу в Медичній школі Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, а в 1995 році був підвищений до професора. З 2001 року - професор університету Рокфеллера, Нью-Йорк. З 2001 по 2018 рік він був науковим та виконавчим директором Центру вивчення гепатиту С Університету Рокфеллера, де він працює і сьогодні.
Ральф Бартеншлагер: Рівний без різниці
Історія успіху досліджень гепатиту С багато в чому базується на роботі професора мед. Ральф Бартеншлагер та його команда. Незабаром після відкриття вірусу гепатиту С, директор Департаменту молекулярної вірусології Університетської лікарні Гейдельберга занепокоївся властивостями вірусних білків та їх використанням для медикаментозної терапії. Кропітка детальна робота, він та його колега Фолькер Ломанн розробили перший метод надійного розмноження HCV у культурах клітин печінки людини. На основі цієї системи культури клітин тепер можна розробити цілі для всіх противірусних методів лікування ВГС, наприклад, проти вірусного білка NS5A, що є однією з головних цілей сучасної терапії.
Незважаючи на ці величезні успіхи (на відміну від гепатиту В), ще не вдалося розробити профілактичну вакцину проти ВГС. «ВГС ускладнює нас, він занадто мінливий, - каже вірусолог. В даний час Бартеншлагер досліджує ГРВІ-CoV-2, "яка в даний час зв'язує значну кількість потенціалу в інституті". Подальшими напрямами роботи в різних дослідницьких асоціаціях є хронічні форми гепатиту А, В, С, D, Е, розвиток гепатоцелюлярної карциноми та тропічні віруси денге, зики та вірусу Західного Нілу.
За свої видатні наукові досягнення Бартеншлагер був удостоєний численних премій, які вважаються «попередньою умовою» отримання Нобелівської премії - наприклад, науковою премією Лаутеншлегдера (2013), премією Роберта Коха (2015) та премією Ласкера (2016), останньою разом із заслуженим Чарльзом М. Райсом. В результаті Бартеншлагер неодноразово торгувався як перспективний кандидат. циліндр