Нова підхід до профілактики та терапії, що базується на патомеханізмах, викликаних хіміотерапією

1 Відділення внутрішньої медицини Клініки внутрішніх хвороб IV Онкологія/гематологія/гемостазеологія (керівник: проф. Д-р Ганс Йоахім Шмолл) з Університету Мартіна Лютера Галле-Віттенберг, нова профілактика, заснована на патомеханізмі, та терапевтичні підходи для викликання блювоти, викликаної хіміотерапією, для здобуття наукового ступеня доктора мед. хабіл. подарував медичному факультету Університету Мартіна Лютера Галле-Віттенберг доктором мед. Карін Луїзе Йоганна Йорданія, народжена в Хільдесгаймі Рецензент: 1. Проф. Вільфрід Мау, Університет Галле 2. Проф. Рейнхард Андрессен, Університет Регенсбурга 3. Проф. Ентоні Д. Хо, Гейдельберзький університет

профілактики

5 4.4.1 Метоклопрамід у відстроченій фазі блювоти при помірно еметогенній хіміотерапії Дозування та побічні ефекти метоклопраміду Інші протиблювотні засоби Класичні нейролептики Атиповий нейролептик Оланзапін Бензодіазепіни Антигістамінні засоби Протимеметична профілактика та терапія, стандартний практичний підхід Мінімальна еметогенна хіміотерапія Профілактика відстроченого блювоти Високометогенна хіміотерапія Помірно еметогенна хіміотерапія Низька та мінімально еметогенна хіміотерапія Терапія випереджаючої блювоти Терапія при недостатній протиблювотній ефективності Оригінальна робота до дисертації на тему габілітації пояснення автобіографії завдяки

7 Больова терапія Харчова терапія Встановлення та догляд за венозними зверненнями Догляд за шкірою та слизовою оболонкою (цитопротекція) у разі опромінення або хіміотерапії Психосоціальна допомога пацієнту та його родичам Терапія та профілактика втоми Реабілітація Підтримуюча терапія відповідає концепції цілісного погляду на людину, яка страждає від пухлини. Пацієнта слід розглядати не лише як людину, у якої пухлина зменшилася в результаті терапії, але чиї індивідуальні потреби повинні враховуватися в загальній концепції лікування. Отже, лікування злоякісних захворювань може бути ефективним та розумним лише за умови належного використання супутніх допоміжних заходів. Профілактика нудоти та блювоти, спричинених хіміотерапією, є однією з найважливіших складових підтримуючої терапії. Ці побічні ефекти пацієнти відчувають як особливо тяжкі (табл. 1). Оптимальна протиблювотна профілактика не тільки покращує якість життя пацієнта, але також має вирішальний вплив на успіх протипухлинної терапії, запобігаючи небажаним затримкам лікування або припиненню лікування. 7-й

15 4a (зображення зліва). 7 трансмембранних субодиниць, показаних на малюнку 4b, показують місця зв'язування (червоний) для NK1RA (стрілка) в іншому зображенні. Цікаво, що ці місця зв'язування для NK1RA лежать глибше в трансмембранних структурах. з малюнка 4: Рецептор нейрокініну 1 (зелені кружечки позначають місця зв'язування речовини Р), модифікований згідно (Hokfelt et al., 2001). ., 2001). Для зображення рецепторів нейрокініну 1 у ПЕТ (Del Rosario et al., 1993) було розроблено спеціальний індикатор SPARQ (квантор рецепторів антагоністів речовини Р). Цей індикатор має високу спорідненість до рецептора NK1, низьку неспецифічну здатність до зв'язування та хороше проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. На малюнку 5 показано зв'язування маркера з рецепторами NK1 у мозку здорового чоловіка-чоловіка до (лівий малюнок) та після (правий малюнок) введення апрепітанту NK1RA (лівий малюнок) (Bergstrom et al., 2004). Апрепітант здатний займати понад 90% рецепторів NK1 (Duffy et al., 2002). 15-й

18 Відмінники від лімбічної системи скроневої частки, особливо мигдалини (наприклад, огида, неприємний запах) Вестибулярні аферанти (полісенсорна невідповідність у випадку дисбалансу зорових, вестибулярних та соматосенсорних збуджень, наприклад морська хвороба, запаморочення) Імуногістохімічне представлення клітин ентерохромаффіну ) в тонкій кишці Рисунок 6: Структури, що беруть участь у блювотному рефлексі, спричиненому цитостатиками, модифікований за (Hesketh, 2008) AP: Area postrema, NTS: Nucleus tractus solitarii, 5HT: 5-hydroxytryptamine 18

20 5HIAA 5HIAA/час креатиніну (год) Рисунок 7: Екскреція метаболіту серотоніну 5HIAA після одноденної терапії цисплатином 5HIAA: 5ГідроксиІндоліцетна кислота 2.5 Патофізіологія випереджувальної хіміотерапії, що викликається блювотою . Точні механізми патомеханізму досі незрозумілі. Ця психологічно спричинена, навчена блювота може виникати як до, так і під час хіміотерапії. Основною причиною є неадекватна профілактика блювоти в попередніх циклах хіміотерапії (Aapro et al., 2005; Jordan et al., 2005a; Morrow et al., 1998). 2.6 Подальші патомеханізми блювоти, спричиненої хіміотерапією На додаток до серотоніну та речовини Р, здається, інші передавачі також відіграють певну, хоча і підлеглу роль у розвитку нудоти та блювоти (Gralla, 1992a; Gralla, 1998). Стимуляція апоморфіном дофамінергічних рецепторів тригерної зони хеморецепторів має 20-е місце

22 Але катехоламіни також можуть сприяти блювоті, спричиненій цитостатиками. В експериментах на тваринах безпосередня стимуляція 2-х рецепторів у тригерній зоні хеморецепторів призводила до блювоти. Викликану дофаміном блювоту можна зменшити за допомогою 1/2 антагоністів рецепторів (Gralla, 1983; Hesketh, 2008). Чи заснований клінічно незначний протиблювотний ефект канабіноїдів при помірно та високометогенній хіміотерапії на основі опосередкованого канабіноїдами рецептора інгібування вивільнення норадреналіну, досі остаточно не з’ясовано. Також незрозуміло, як опосередковується високий протиблювотний ефект глюкокортикоїдів. На додаток до фізіологічного дефіциту кортикостероїдів, пригнічення синтезу простагландинів, стабілізації мембрани та зменшення клітинного набряку мозку також обговорюється модулюючий вплив на експресію рецепторів 5НТ 3 (Grunberg, 2007). Здається, гістамін та ацетилхолін мають незначний або лише опосередкований вплив на клітинне вивільнення серотоніну (Herrstedt, 2004). Наприклад, антагоністи гістамінових рецепторів та парасимпатолітики навряд чи ефективні у випадку цитостатичної нудоти та блювоти. 22-го