Нові дані про метформін для старої молекули - Swiss Medical Review
резюме
Побічні ефекти метформіну добре відомі і в основному складаються з проблем травлення. Незважаючи на рідкість, ускладненням, що побоюється, є молочнокислий ацидоз, який може виникнути особливо при тяжких захворюваннях нирок або в умовах гіпоперфузії. Метою цієї статті є огляд терапевтичних показань, ризиків та переваг цього протидіабетичного препарату, а також обговорення нових доказів, пов'язаних з його механізмом дії та станами, що збільшують ризик лактоацидозу.
Вступ
Лікування діабету 2 типу спрямоване на корекцію гіперглікемії, зменшення ризику мікро- та/або макросудинних ускладнень, а також смертності. Вибір медикаментозного лікування повинен бути індивідуальним відповідно до особливостей пацієнта (зокрема, віку, ваги, супутніх захворювань, ступеня гіперглікемії, прихильності до лікування) та препарату (глікемічна ефективність, ризик гіпоглікемії, побічні ефекти, тривалі дії вигода., витрати). 1.2
Метформін, бігуанід, що виділяється нирками, є антидіабетичною молекулою, яка використовується вже багато років, і в даний час вважається першим вибором в монотерапії відповідно до рекомендацій Європейського та Американського товариств діабету, опублікованих у 2012 році 1 та модифікованих у 2015 році . 2
Механізм дії
Метформін знижує резистентність до інсуліну і не викликає гіпоглікемії. Це збільшує використання глюкози в периферичних тканинах (печінка та скелетні м’язи). Метформін зменшує вироблення глюкози в печінці. 3 Дійсно, на відміну від гіпоглікемічних сульфаніламідів, бігуаніди не мають секрецію інсуліну, що означає, що ця молекула діє незалежно від інсуліну.
In vivo метформін діє переважно в печінці та скелетних м’язових тканинах, підвищуючи чутливість до інсуліну цих органів.
На сьогоднішній день механізм дії метформіну був недостатньо вивчений. Дійсно, основною гіпотезою було те, що вона активувала АМФ-активовану протеїнкіназу (АМФК). Однак група дослідників з Єльського університету нещодавно продемонструвала механізм дії цієї древньої молекули. Метформін пригнічує мітохондріальну ізоформу гліцерофосфатдегідрогенази (mGPD), ферменту, який каталізує перетворення гліцерофосфату (G3P) в дигідроксиацетонфосфат (DHAP), в результаті чого зменшується перетворення лактату в піруват. 4 Таким чином, використання гліцерину та лактату як субстратів для глюконеогенезу зменшується, а концентрація гліцерину та лактату в плазмі збільшується (рис. 1). 4.5
Механізм дії метформіну
Терапевтичні показання та дія метформіну
Відповідно до Швейцарського компендіуму ліків, метформін призначається для лікування діабету 2 типу, коли дієта та фізична активність недостатні для нормалізації рівня цукру в крові. На практиці прийнято вводити пероральний антидіабетик безпосередньо на додаток до заходів гігієнічної дієти, оскільки мало хто з пацієнтів має достатню мотивацію для лікування лише цими заходами. Це, звичайно, також залежить від основного HbA1c.
Іншим, менш відомим показанням до застосування метформіну є його додавання до інсулінотерапії при цукровому діабеті 1 типу, особливо за наявності інсулінорезистентності. Однак цей підхід був предметом небагатьох досліджень, і цей показник слід робити з обережністю лише після консультації фахівців.
Подібним чином, використання метформіну при гестаційному діабеті повинно бути предметом експертної оцінки та спільного рішення. Для групи добре відібраних пацієнтів метформін є цікавою альтернативою інсуліну (ін’єкційний, який іноді може спричинити збільшення ваги та підвищений ризик гіпоглікемії). Однак слід дотримуватися обережності щодо трансплацентарного проходження метформіну, вплив на розвиток плоду та довготривалі наслідки якого невідомі.
Вплив на рівень цукру в крові
Метформін можна застосовувати як монотерапію або з іншими пероральними ліками від діабету або інсуліном. Як монотерапія, метформін знижує рівень цукру в крові натще приблизно на 20% та знижує HbA1c на 1-2%, що схоже на ефективність сульфонілсечовини. 6,7 Для досягнення оптимального глікемічного контролю його можна комбінувати з іншими протидіабетиками, такими як сульфонілсечовини, глініди, інгібітори альфаглюкозидази, піоглітазон, інгібітори котранспортера 2 натрію-глюкози (SGLT2), агоністи рецепторів глюкагонподібного пептиду-1 (GLP-1), дипептидил -інгібітори пептидази IV (DPP4; гліптини) або інсулін.
Ризик гіпоглікемії майже дорівнює нулю у пацієнта, який приймає лише метформін за звичайних обставин, але гіпоглікемія може виникнути, якщо споживання енергії недостатнє, якщо пацієнт виконує важкі фізичні вправи, не переконуючись у надмірних калоріях або якщо приймає інший анти- діабетичний засіб або алкоголь одночасно.
Вплив на вагу
У людей з ожирінням метформін сприяє помірному зниженню ваги або стабілізації ваги, на відміну від збільшення ваги, пов’язаного з лікуванням інсуліном або сульфонілсечовиною. 7
Вплив на частоту онкологічних захворювань
У медичній літературі регулярно повідомляється про зв'язок між діабетом, особливо типом 2, та раком, в основному на основі спостережних досліджень. 8,9 Гіпотезами, запропонованими для цього взаємозв'язку між діабетом та раком, є клінічна гіперглікемія та/або резистентність до інсуліну та компенсаторна гіперінсулінемія. 8 У той же час дані сходяться, припускаючи, що використання метформіну зменшує частоту різних видів раку, можливо, за рахунок зменшення гіперглікемії та особливо гіперінсулінемії. 8
З іншого боку, метформін діє на клітинні сигнальні шляхи, такі як AMPK, який, як відомо, стимулює супресори пухлини, як LKB1, або інгібує білок mTOR (ссавців-мішень рапаміцину), який є потужним фактором росту та проліферації. 9
Мета-аналізи, що зосереджуються головним чином на контролі випадків та когортних дослідженнях у пацієнтів з діабетом 2 типу, показують, що застосування метформіну (порівняно з відсутністю лікування та іншими антидіабетичними методами лікування) пов’язане із зниженим ризиком виникнення всіх видів раку в сукупності та смертності від раку. 8,9 Однак ці ефекти залишаються суперечливими, і перспективних досліджень бракує.
Серцево-судинні ефекти
Можливість того, що метформін може зменшити серцево-судинний (СС) ризик, було підкреслено в Проспективному дослідженні діабету Великобританії (UKPDS), проведеному у Великобританії, яке показало зниження ризику інфаркту міокарда та смертності від усіх причин. 10 Подальші епідеміологічні аналізи підтвердили користь для серцево-судинної системи, однак клінічні дані не дуже сильні.
Таким чином, через ці різні властивості метформін був обраний фармакологічною опорою при лікуванні діабету 2 типу, хоча докази цього вибору не є найсильнішими. Тому європейське та американське товариства з діабету опублікували рекомендації в цьому напрямку в 2012 році, які були оновлені в 2015 році. Вони представлені в таблиці 1.
Настанови ADA/EASD щодо лікування лікарських засобів при діабеті 2 типу
Побічні ефекти
Побічні ефекти з боку травлення
Основним недоліком метформіну є відносно погана переносимість травлення (нудота, судоми в епігастрії, дискомфорт у животі, діарея), який можна зменшити, якщо врахувати наступні рекомендації:
починати з однієї або двох таблеток по 500 мг на день і поступово збільшувати (приблизно через тиждень) до 1000 мг двічі на день (вранці та ввечері);
порадити пацієнту приймати таблетки під час або в кінці їжі.
Звичайна ефективна доза становить 1500-2000 мг на добу. Максимальна доза 3000 мг на добу (1000 мг тричі на день) суттєво не покращує глікемічний контроль, але посилює побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. В даний час доступні таблетки з пролонгованим вивільненням (XR) (але лише у поєднанні з гліптином на швейцарському ринку), що сприяє зменшенню травного ефекту. 11
Ризик лактоацидозу
Лактоацидоз є рідкісним, але серйозним метаболічним ускладненням, яке виникає внаслідок накопичення молочної кислоти після введення метформіну за будь-якого стану, що характеризується помітною гіпоперфузією тканин та гіпоксемією. Смертність від лактоацидозу може досягати 50%.
Симптоми та ознаки включають, у важких випадках, нудоту та блювоту, млявість та поліпное захворювання. Діагноз - клінічний та біологічний. Біологічно лактоацидоз визначається збільшенням концентрації лактату в крові (L 5 ммоль/л), зниженням рН крові, електролітним дисбалансом, включаючи збільшення значення аніонної щілини, та підвищенням співвідношення лактат/піруват. 12 Однак у разі лікування метформіном наявність плазмової концентрації лактату натще більше 5 ммоль/л не обов'язково вказує на наближення лактатного ацидозу і може бути обумовлено іншими причинами, включаючи поганий баланс діабету, ожиріння, енергійність фізична активність або технічні проблеми, пов'язані з дозуванням лактату. За відсутності ознак кетоацидозу (кетонурія або кетонемія), наявність метаболічного ацидозу у будь-якого пацієнта з діабетом, який отримує метформін, має свідчити про наявність лактоацидозу.
У пацієнтів, які приймають метформін, повідомлена частота лактатного ацидозу є дуже низькою (приблизно 0,03 випадки на 1000 пацієнто-років та приблизно 0,015 смертей на 1000 пацієнто-років). 13
Ризик лактоацидозу зростає особливо із вираженістю дисфункції нирок та віком пацієнта. Недавній систематичний огляд показав, що є обмежені дані для оцінки ризику лактоацидозу у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які отримують метформін, і що не проводилось рандомізованих контрольованих досліджень для оцінки безпеки метформіну при нирковій недостатності. 13 Дані спостережень підтверджують корисний потенціал метформіну при макросудинних ускладненнях, навіть у пацієнтів з розвиненою нирковою недостатністю. Таким чином, наявні докази підтверджують використання метформіну при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості. 13 Слід рекомендувати зменшення доз метформіну залежно від зниження функції нирок (Таблиця 2).
Коригування дозування метформіну відповідно до функції нирок (рекомендації Швейцарії)
Ризик лактоацидозу також вищий у пацієнтів із захворюваннями печінки, а також в умовах, що становлять ризик гіпоперфузії або гіпоксемії (серцева недостатність, сепсис, декомпенсація дихання, дегідратація). Тому принцип обережності диктує, що лікування метформіном слід негайно перервати у разі гіпоксемії, сепсису та, звичайно, гострої ниркової недостатності, незалежно від дегідратації чи ні. Крім того, пацієнтам, які отримують метформін, слід рекомендувати уникати надмірного вживання алкоголю, оскільки прийом алкоголю посилює метаболізм лактату.
Ризик дефіциту вітаміну В12
Порушення всмоктування вітаміну В12 були виявлені у 10-30% пацієнтів, які отримували метформін. 14 Однак цей дефіцит дуже рідко викликає анемію і швидко усувається, коли лікування припиняють або приймають добавки вітаміну В12. Однак цей дефіцит може спричинити периферичну нейропатію, яка дуже схожа на периферичну нейропатію через сам діабет. Тому рекомендується тестування на вміст вітаміну В12 у сироватці крові пацієнтам на тривалому застосуванні метформіну, можливо, щороку. В даний час не існує конкретних рекомендацій щодо скринінгу та корекції дефіциту вітаміну В12 у пацієнтів на тривалому застосуванні метформіну, тому в разі авітамінозу слід застосовувати звичайні рекомендації щодо заміни. 14
Метформін та контрастні речовини
Лікування метформіном слід тимчасово припинити перед будь-яким рентгенологічним дослідженням, що включає ін’єкцію контрастної речовини. Ризик полягає у виникненні лактатного ацидозу при нирковій недостатності, викликаній контрастним середовищем. У цьому випадку, незважаючи на те, що рекомендації різняться залежно від вивченого суспільства, рекомендується призупинити метформін у день обстеження (напередодні, якщо XR є формою метформіну) та відновити метформін через 48 годин, якщо цього вимагає функція нирок. дозволяє. 15
Висновок
Отже, за відсутності протипоказань метформін є першим терапевтичним вибором у лікуванні діабету 2 типу, завдяки своїй високій ефективності (зниження рівня HbA1c), низькому ризику гіпоглікемії, нейтральному впливу на вагу та потенційній користі для зменшення серцево-судинної системи ризики та його низька вартість.
Практичні наслідки
> Метформін можна починати як першу лінію лікування під час діагностики діабету 2 типу, паралельно з рекомендаціями щодо модифікації способу життя
> Метформін слід титрувати, починаючи з 500 мг один або два рази на день до максимально переносимої ефективної дози, яка зазвичай становить 2000 мг на день, приймаючи під час їжі. Відстрочена форма є альтернативою для пацієнтів зі значними симптомами травлення. Якщо цілі цукру в крові не досягнуті, метформін можна поєднувати з іншими методами лікування діабету, як рекомендується ADA/EASD
> Метформін слід припинити в день обстеження контрастної речовини та відновити через 48 годин, якщо це дозволяє функція нирок
> Метформін має дуже низький ризик розвитку гіпоглікемії. Однак цей побічний ефект може виникнути у разі недостатнього споживання їжі, особливо у поєднанні з вживанням алкоголю або у разі інтенсивних та тривалих фізичних навантажень, або в поєднанні з іншими пероральними протидіабетичними препаратами.
> Лактоацидоз залишається рідкісним і в принципі пов'язаний з такими факторами ризику, як ниркова недостатність, серцева недостатність, печінкова недостатність, дихальна недостатність та алкоголізм
> При нирковій недостатності дози метформіну слід зменшити, коли кліренс креатиніну опуститься нижче 60 мл/хв, а метформін слід припинити, якщо він нижчий за 45 мл/хв.