Нові досягнення та нові інструменти для вивчення молекулярної генетики дисліпопротеїнемій;

ВСТУП

нові

Візіонерська концепція Менделя про передачу спадкової інформації дискретними сутностями, яку пізніше назвали "генами", нещодавно знайшла несподіваний, але не менш вражаючий відгомін у розвитку "Інтернет" -комунікацій, які зобов'язані своїй швидкості та своїй повсюдності завдяки тому, передаються “пакетами”. Щаслива зустріч історії, людський геном, який зараз майже повністю послідовно послідовний, є універсальною спадщиною, яка вже зареєстрована в загальнодоступних базах даних, доступних у "глобальній павутині". Ця маса нещодавно оновлених знань не матиме наслідків для нашого розуміння механізмів захворювань і особливо дисліпопротеїнемій, як значний прогрес, досягнутий за останні десятиліття з ідентифікацією перших генів, які контролюють метаболізм.

ГЕН, ВІРТУАЛЬНИЙ ОБ'ЄКТ - ГЕН, РЕАЛЬНИЙ ОБ'ЄКТ

МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПОПРОТЕІНІВ

На додаток до великої різноманітності функцій, було встановлено, що гени метаболізму не втручаються в однаковій мірі на основні регуляторні шляхи метаболізму ліпопротеїнів. Деякі гени виконують ключові функції, тому їх відсутність смертельна на ранніх стадіях ембріогенезу. Так відбувається і з HMGCoA-редуктазою, ключовим ферментом у фундаментальному біосинтетичному шляху,

ТАБЛИЦЯ 1. - Основні гени метаболізму ліпопротеїнів, розташовані в хромосомах людини [3]. Скорочені назви відповідають міжнародній генетичній номенклатурі.

мевалонат, кінцевим продуктом якого є холестерин. Однак, як і в інших системах, генетична надмірність може захистити деякі з цих життєво важливих функцій. Наприклад, дезактивація DGAT (діацил-гліцерол-ацил-трансферази), ключового ферменту в біосинтезі тригліцеридів, не викликає жодних відхилень у мишей, ген яких інвалідизується гомологічною рекомбінацією (нокаут), що свідчить про наявність змінні механізми біосинтезу тригліцеридів.

ВІД ОСНОВНИХ ХВОРОБ ДО МОЛЕКУЛЯРНИХ ХВОРОБ

Вперше гени, відповідальні за захворювання, були визначені за допомогою так званого підходу "кандидат", який полягає у тестуванні того, чи можуть ген і його продукт (білок), який, як відомо, відігравати роль у ліпідному обміні, нести мутації, що серйозно порушують їх стан. точка спричинення моногенної хвороби [4]. Парадигмою була сімейна гіперхолестеринемія, спричинена дефектами рецептора ЛПНЩ. У цьому випадку було виявлено, що білок, який бере участь у ендоцитозі ЛПНЩ, неактивний у дітей-гомозиготів з дефектною подвійною копією гена рецептора ЛПНЩ. Подальше клонування гена підтвердило автентичність цього локусу як носія шкідливих мутацій. В даний час в усьому світі докладаються величезні зусилля для виявлення цієї хвороби Менделя, яка вражає кілька мільйонів гетерозиготних людей у ​​всьому світі та, можливо, 120 000 у Франції. У базі даних із переліком відомих мутацій перелічено понад 700 білків, що містять 839 амінокислот. Ця велика генетична неоднорідність підкреслює сферу аналізу, який проводиться для цього окремого гена, та зацікавленість у спрямуванні генетичних досліджень на сім'ї групи ризику.

Як продовження цього класичного прикладу нещодавня ідентифікація за допомогою так званої стратегії "позиційного клонування" ключового гена для метаболізму зворотного транспорту холестерину: ABC1 дозволяє сподіватися, що список генів, досі невідомих для метаболізму ліпопротеїнів, скоро буде завершено. Пригода бере свій початок від опису Дональдом Фредріксоном та його колегами в 1960-х роках дуже рідкісної дисліпопротеїнемії: хвороби Танжера, названої на честь ізольованого острова біля Вірджинії в США. Цей стан проявляється збільшеними мигдаликами, характерними для їх оранжево-жовтого кольору, відкладеннями ліпідів через скупчення пінистих макрофагів у ретикулоендотеліальній системі, периферичною нейропатією та непостійним атеросклерозом. Примітно, що загальний рівень холестерину мало змінюється, і діти мають дуже сильне зниження рівня ЛПВЩ у сироватці до менш ніж 10% від норми. Давно підозрювали, що білок, експресований в макрофагах, може відігравати роль у зворотному транспорті холестерину, опосередковуючи витік внутрішньоклітинного холестерину до конкретних позаклітинних акцепторів: ЛПВЩ.

Сукупність зусиль клітинної біології, особливо на макрофагах, проведеною групою з Регенсбурга, та картографуванням локусів іншою німецькою групою з Мюнстера в 1998 році вказали на ген, розташований на довгому плечі 9-ї хромосоми людини. Інтенсивні дослідження в цьому регіоні геному призвели до того, що декілька європейських та північноамериканських команд одночасно, у серпні 1999 року, мали на увазі ген "сироти" під назвою ABC1, який раніше був клонований французькою командою і розташований у цьому регіоні. Насправді ABC1 зобов'язаний своєю назвою належності до сімейства мембранних транспортерів, що мають функцію АТФази (рис. 2). Ця дуже велика сім’я включає, зокрема, ген CFTR, відповідальний за муковісцидоз, або ABCR, який бере участь у ретинопатії Старгардта [5]. Цікаво, що гетерозиготи, фенотип яких був погано визначений, насправді були носіями гіпоальфаліпопротеїнемії (ЛПВЩ