Нові дозволи на продаж - Resopso

Еволюція системних методів лікування псоріазу від помірного до важкого нальоту була досить повільною і відносно недавно: на початку 20 століття з’явилася терапія Геккермана, в 1950-х роках надходять кортикостероїди, після 30 років метотрексат та ретиноїди. циклоспорин та фумарова кислота наприкінці 20 століття1. З 2000-х років поява біотерапії урізноманітнило лікування помірного та важкого псоріазу при відмові традиційних методів лікування: інгібітори TNF-альфа (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб) супроводжували анти-IL12/IL-23 (устекінумаб), Останні дозволи на продаж стосуються анти-IL-17 (секукінумаб, іксекізумаб) та пероральний інгібітор фосфодіестерази-4 (апреміласт). Ці системні терапії мають все більш цілеспрямовану специфічність і дедалі більшу ефективність, починаючи з неспецифічних імунодепресантів - таких як метотрексат або циклоспорин, щоб отримати найновіші та більш специфічні молекули, націлені на фенотип Th-хелперних лімфоцитів Th1 та/або Th17 або фосфодіестеразу. (Рис. 1) (рис. 2).

Індекс площі та тяжкості псоріазу (PASI) є однією з найбільш широко використовуваних оцінок для оцінки тяжкості псоріазу. Оцінка PASI 75 за 12 тижнів лікування - представлена 75-процентним зниженням оцінки PASI за 12 тижнів лікування порівняно з початковою PASI - розглядається (крім інших оцінок, таких як Physical Global Assessment PGA) як "оцінка" стандарт ”у більшості фаз II/III, порівняльних чи відкритих досліджень 2,3.

Цілями нових системних методів лікування псоріазу від помірного до важкого нальоту є, зокрема, цитокіни, відповідальні за індукцію прозапальних фенотипів Т-хелперів, а також молекули, здатні викликати реакції "какади": TNF-альфа, інтерлейкіни 12, 17, 23 4 -6 (рис.3).

Молекулами, які отримали дозвіл на продаж у Франції (наприкінці червня 2017 р.) Для помірного та тяжкого псоріазу бляшок, є: анти-IL-17A (секукінумаб та іксекізумаб) та інгібітор фосфодіестерази-4 (апреміласт) (рис. 4).

Нові молекули, які отримали ступінь магістра у Франції:

А. Секукінумаб

IL-17A експресується декількома типами вроджених та адаптивних клітин імунітету (кератиноцити, нейтрофіли, еозинофіли, макрофаги, тучні клітини, лімфоцити), але рецептор IL-17 експресується, зокрема, кератиноцитами: його активація індукує проліферацію кератиноцитів і важливим кроком в індукції псоріатичних бляшок7 (рис. 5).

Інгібітор IL-17A секукінумаб (Cosentyx® - Novartis®, шприци та ручки по 150 мг для введення СК) є моноклональним антитілом, спрямованим проти інтерлейкіну 17А, що позначається псоріазом від помірного до важкого нальоту. принаймні два звичайних системних методи лікування: ацитретин, метотрексат, циклоспорин, фототерапія.
Дозування становить 300 мг (дві ручки по 150 мг) SC на тиждень 0, 1, 2, 3, 4, потім один раз на 4 тижні.
У дослідженні фази III (дослідження "CLEAR" - секкукінумаб проти устекінумабу) 8, 93,1% пацієнтів, які отримували секукінумаб, досягли PASI 75 на 16 тижні з 93% (зниження початкового PASI на 75%) - проти 82% пацієнтів у групі устекінумабу (Рис. 6).

Інші дослідження порівнювали секукінумаб із етанерцептом після PASI 75 та 90 на 12 та 52 тижні (дослідження FIXTURE та ERASURE9,10):
На 12 тижні показник PASI 75 становив 77% у групі, яка отримувала секукінумаб, і 44% у групі етанерцепту. На 12 тижні показник PASI 90 становив 54% для секукінумабу проти 20,7% для етанерцепту. На 52-му тижні PASI 75 становив 84% (секукінумаб) проти 72% етанерцепту10.
Перед призначенням секукінумабу слід проводити перед терапевтичним скринінгом, як і для всіх інших біотерапій: кров та рентгенологічні дослідження для усунення підозр на інфекцію, туберкульоз, відсутність вагітності/лактації, наявність пероральної контрацепції, туберкулін IDR або квантиферон негативний тест. Побічні ефекти, про які повідомлялося у дослідженнях фази III 8-10 секкукінумабу, були порівнянні з іншими біотерапіями, доступними у Франції. Захворюваність на легкий кандидоз слизової оболонки спостерігалась менш ніж у 3% випадків (подібно до інших анти-IL-17 у дослідженнях фази II та III8-13), повідомлялося про загострення хвороби Крона, не діагностовану до початку лікування (історія хвороби і перед лікуванням слід розглянути скринінг на хронічну хворобу кишечника перед призначенням секукінумабу) 11.

B. Іксекізумаб

Іксекізумаб також є анти-IL17A з тими ж механізмами дії, що і анти-IL17A, описаний вище, і був затверджений у Франції для помірного та важкого псоріазу нальоту при недостатності (недостатня відповідь, протипоказання або непереносимість) принаймні двох звичайних системних методів лікування серед метотрексату, ацитретину, циклоспорину та фототерапії та мають широко поширену форму та/або значний психосоціальний вплив.

Іксекізумаб (Talz® - Lilly®) доступний у шприцах по 80 мг та попередньо заповнених ручках, рекомендований графік дозування - перша доза 160 мг (2 ін’єкції), а потім ін’єкція 80 мг кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців ( 12 тижнів), потім кожні 4 тижні.

Скринінг перед лікуванням перед призначенням іксекізумабу ідентичний такому для інших препаратів проти IL-17A, тих самих запобіжних заходів у рецепті та подальших спостереженнях (шкірний кандидоз, не призначають, якщо є анамнез або є підозра на хронічне запальне захворювання кишечника) ).
Ефективність іксекізумабу, зокрема, оцінювали в кількох клінічних дослідженнях, результати яких показали зменшення тяжкості та ступеня ураження, а також поліпшення симптомів та якості життя: отримання на 12 тижні PASI 75 90% для пацієнтів, які отримували іксекізумаб - проти 47% для етанерцепту - і PASI 100 з 41% у групі іксекізумабу проти 5% етанерцепту12 (клінічні дослідження UNCOVER 1, UNCOVER 2 і UNCOVER 3).

C. Апреміласт

Шлях фосфодіестерази пов’язаний з активацією рецепторів кератиноцитів, активованих прозапальними молекулами та цитокінами. Ці рецептори при активації індукують вироблення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), який інгібує експресію IL-17, TNF-альфа та IFN-гамма. CAMP розкладається фосфодіестеразою-4 (PDE4) до AMP, збільшення PDE4 від AMP супроводжується збільшенням вивільнення IL-17, TNF-альфа та IFN-гамми та появою бляшок псоріазу. Апреміласт інгібує PDE4 (період напіввиведення 9 годин), отже побічно запобігає індукції експресії цих основних прозапальних псоріатичних цитокінів (рис. 7).