Нові методи лікування фармакологічних аспектів гепатиту С та можливості взаємодії - Огляд
резюме
Вступ
Світ вірусного гепатиту С переживає великі потрясіння. Більш глибоке знання вірусу гепатиту С (HCV), його генетичних характеристик, а також його реплікації дозволило виявити нові терапевтичні мішені та розробити велику кількість противірусних молекул. 1,2 Більшість із них все ще перебувають на останніх фазах клінічного розвитку (фази II та III досліджень), і їх прибуття на ринок очікується в найближчі місяці або приблизно в 2015-2016 роках. 3 Навіть перед тим, як їх продати, ці молекули вже мають великі перспективи.
Потенціал нових молекул та проблеми
Донедавна лікування гепатиту С залежало від комбінації пегільованого інтерферону та рибавірину. 4 Хоча інгібітори протеази першого покоління (телапревір, боцепревір) мали певний прогрес у лікуванні генотипу 1, їх використання було обмежене появою побічних ефектів та їхнім профілем взаємодії. 5 Нові молекули обіцяють вражаючі результати з точки зору ефективності, оцінені з точки зору вірусологічної відповіді, що дозволяє скоротити рекомендований термін лікування. 3 Їх профілі толерантності та стійкості виявляються більш сприятливими, ніж у попередніх процедурах. 6 Це призводить до роздумів про те, яке місце відтепер слід віднести до звичайних методів лікування, і перспектива дієт без інтерферону виглядає особливо привабливою. 4.7
Навіть якщо потенціал взаємодії нових молекул з лікарськими речовинами здається більш сприятливим, краще знання їх фармакологічних характеристик допоможе лікарю, який виписує лікар, у його терапевтичному виборі. 5 Збільшення експозиції до лікування, як правило, асоціюється з підвищеним ризиком виникнення побічних ефектів, тоді як зменшення експозиції несе ризик неефективності та може сприяти появі резистентності. 8 Контроль взаємодії буде, отже, однією з проблем, яку потрібно вирішити при призначенні, особливо у пацієнтів з трансплантацією, ко-інфікованих ВІЛ або з порушенням функції печінки або нирок.
Новий терапевтичний арсенал
Одноцепочечна вірусна РНК (рибонуклеїнова кислота) кодує три структурні білки (ядро, E1, E2), а також сім неструктурних білків (NS), які беруть участь у різних стадіях циклу HCV. Новіші засоби проти ВГС націлені на конкретні стадії вірусного циклу. 1,2 Це або противірусні засоби прямої дії (DAA), або агенти, що націлюються на господаря (HTA). 3,4 Ці молекули відрізняються своєю активністю щодо різних вірусних генотипів та рівнем бар'єру стійкості (табл. 1). 4 Їх рецепт у поєднанні має на меті використати їх синергетичні ефекти. Для цього ж класу розвиток наступних поколінь має на меті розширити спектр дії та підняти рівень бар'єру для опору. 3
Властивості противірусних препаратів прямої дії
Противірусні засоби прямої дії
Інгібітори протеази NS3-4A, "-превір"
Протеаза NS3-4A необхідна для реплікації вірусів. Зв’язування його інгібіторів з каталітичним сайтом перешкоджає вивільненню функціональних неструктурних білків. 4 Першими представниками цього класу були телапревір та боцепревір. Молекули другої хвилі, що завершують перше покоління (симепревір, фальдапревір, ABT-450, асунапревір, данопревір, ваніпревір та ін.), Мали б більш широкий спектр (генотипи 1, 2 і 4). Друге покоління (ще більш широкого спектру дії та активне відносно штамів вірусів, стійких до інгібіторів першого покоління) вже знаходиться в клінічній оцінці. 3
Інгібітори NS5A, "-асвір"
Інгібітори NS5A діють на два фронти: блокуючи реплікацію та інгібуючи збір вірусних частинок. Таким чином, вони дозволяють швидко зменшити реплікацію вірусу з перших днів лікування. До першого покоління належать: даклатасвір, омбітасвір, ледіпасвір та ін. 3.4
Інгібітори полімерази NS5B, "-бувір"
Існує два класи інгібіторів РНК-залежної РНК-полімерази NS5B ВГС: Ідентичні аналоги нуклеоз (t) діють після внутрішньоклітинної активації як інгібуючі субстрати, що призводить до зупинки синтезу вірусного ланцюга РНК. Завдяки такому механізму дії вони виявляють пангенотипічну активність та високий бар’єр стійкості. Це аналоги нуклеозидів (наприклад: мерицитабін) або нуклеотиди (наприклад: софосбувір (SOF)). 3.4
Ненуклеозидні інгібітори зв'язуються з одним з чотирьох алостеричних ділянок полімерази та модифікують ферментативну конформацію (наприклад: дасабувір, BMS-791325 та ін.). Залежно від цільового сайту вони поділяються на різні групи. Це перше покоління, активне проти генотипу 1, є слабким бар'єром до стійкості. 3.4
Агенти націлювання хостів (HTA)
Ці молекули націлені на клітинні мішені господаря, які можуть сприяти реплікації вірусів: циклофілін (аліспоривір) або мікро-РНК 122 (міравірсен). 1.3.4
Конкретні аспекти: софосбувір (SOF), симепревір (SMV), даклатасвір (DCV)
Тут ми обмежимося поданням трьох нових молекул, кожна з яких представляє інший клас: SOF, SMV та DCV. На момент написання статті у Швейцарії затверджено лише SOF, тоді як FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками) та EMA (Європейське агентство з лікарських засобів) вже випустили SOF та SMV.
Софосбувір
SOF є проліком, інгібітором нуклеотидів вірусної полімерази NS5B. Рекомендована доза становить 400 мг (одна таблетка) на день. Після біотрансформації з першого печінкового проходу його потрапляння в клітину та активація фосфорилюванням призводить до активної форми трифосфату. 9 Переважаючою системною формою (> 90%) є неактивний метаболіт (GS-331007), тоді як SOF становить лише близько 4% загальної системної експозиції. Основний шлях виведення цього неактивного метаболіту - через нирки. 10 Перелічені побічні ефекти включали втому, головний біль, безсоння та нудоту. 7.9
Симепревір
VMS є інгібітором вірусної протеази NS3-4A. Рекомендована доза становить 150 мг (одна таблетка) на день. Прийом їжі сприяє її засвоєнню. Безпосередньо активний, він метаболізується і є субстратом для багатьох транспортерів. Він виводиться з фекаліями на рівні 91% (31% без змін). Ниркова елімінація становить менше 1%. Середній період напіввиведення становить 10–13 годин у здорових добровольців, але збільшується до 41 години у пацієнтів, інфікованих ВГС. 11 Його фармакокінетика не є лінійною, що означає, що його вплив не пропорційний застосованій дозі. 10,11 Це представляє велику мінливі індивідуальні мінливості. Дослідження не виявили кореляції між його експозицією та ефективністю. 10 Навпаки, експозиція корелювала з частотою побічних реакцій (висип, світлочутливість, свербіж, нудота та підвищення рівня білірубіну). 11.12
Даклатасвір
DCV є інгібітором NS5A. Рекомендована доза становить 60 мг (одна таблетка) на день. Його вплив зменшується на 23% під час їжі, багатої жиром. Безпосередньо активний, він зазнає метаболізму, і його виведення відбувається в основному з фекаліями (88%, з них 53% у незміненій формі). Тільки 7% виявляється в сечі (переважно у незміненому вигляді). Його вплив піддається значній міжособистісній мінливості. З точки зору толерантності, найчастіше повідомляються побічні ефекти - це втома, головний біль та нудота. 13
Потенціал для лікарських взаємодій
Хоча вибір показань та комбінацій молекул залежно від вірусного генотипу, відповідей до лікування та стадії ураження печінки залишатиметься відповідальністю фахівця принаймні протягом наступних кількох років, практикуючим доведеться ввести ці нові методи лікування, до проблеми взаємодії ліків. 3,4,14 Таблиці 2 та 3 узагальнюють основні метаболічні та транспортні шляхи, а також відомі інгібуючі або індукуючі ефекти цих нових молекул.
Метаболічні та транспортні шляхи проти ВГС
Зміни експозиції під час взаємодії SOF, SMV та DCV 8,9,11,13,18
Профілі цих нових молекул дозволяють припустити, що потенціал взаємодії більший для VMS, ніж для DCV або SOF. 5,8,10,15 Деякі з цих молекул є одночасно субстратами та інгібіторами трансмембранних транспортерів ліків. Отже, тут можуть відбуватися деякі взаємодії. Таким чином, інгібування OATP1B (органічний аніон-транспортуючий поліпептид 1B), присутній у гепатоцитах, може перешкоджати внутрішньогепатоцитарному проходженню кількох речовин і перешкоджати їх очищенню. Клінічне значення цього типу взаємодії ілюструє розувастатин (субстрат OATP1B1), опромінення якого значно збільшується у присутності VMS або DCV, таким чином збільшуючи ризик його побічних ефектів. 8.16
Ці взаємодії є тим більш значущими, коли цільові методи лікування мають значний ефект первинного проходження печінки (наприклад, пероральний мідазолам). Інші більш класично очікувані взаємодії також мають клінічне значення: асоціація анти-HCV з потужним індуктором (наприклад: рифампіцин, класичні антиепілептики) зменшує вплив SMV та DCV (задокументовано) або SOF (теоретична взаємодія) з ризик втрати ефективності та виникнення опорів, які є предметом попереджень виробника. 9,11 І навпаки, їх комбінація з потужним інгібітором (наприклад: кетоконазолом, іншими протигрибковими засобами, макролідами, антикальцинами, аміодароном) пов’язана зі збільшенням експозиції (продемонстрована для DCV і теоретично очікувана для VMS та SOF). 11 Введення ВМС із сильними інгібіторами або транспортерами CYP3A4 (наприклад, P-gp) вважається не рекомендується. 8
Оцінка цих взаємодій особливо важлива для лікування з низьким терапевтичним вікном (наприклад: дигоксин), імунодепресивних методів лікування або проти ВІЛ-препаратів. 8,17,18
Імунодепресанти
VMS збільшує вплив циклоспорину (19%) та зменшує вплив такролімусу (17%). 8 Ці помірні варіації, однак, можна контролювати, контролюючи рівень імунодепресивних засобів у плазмі крові. Повідомлялося про збільшення експозиції SOF у 4,5 рази при застосуванні циклоспорину. За даними виробника, це збільшення не вимагає корекції дози, оскільки SOF становить лише 4% системного впливу, а основного метаболіту не спостерігається суттєвих змін (GS-331007). Збільшення експозиції DCV на 40% у присутності циклоспорину не потребує негайної корекції дози, враховуючи очікуваний обмежений клінічний вплив.
Анти-ВІЛ
Поєднання нових методів лікування ВГС та ВІЛ також призвело до фармакокінетичних взаємодій. 8,18 Ефавіренц (індуктор цитохромів та транспортерів) зменшив вплив VMS та DCV на 71 та 32% відповідно, що призвело до рекомендації уникати комбінації для VMS та корекції дози для DCV. 10,11 Інші терапії проти ВІЛ, потенційно інгібуючі або посилювані ритонавіром, можуть збільшити вплив анти-HCV. Таким чином, дарунавір/ритонавір збільшує вплив VMS у 2,6 рази, а SOF - на 34%. 9 Ритонавір, який вводять двічі на день, збільшує вплив ВМС у 7 разів, що призводить до рекомендації не поєднувати їх. 11 Атазанавір/ритонавір подвоює вплив DCV, що вимагає корекції дози. 8,10,13 Питання про фармакодинамічні взаємодії або про можливу конкуренцію за фосфорилювання залишається відкритим. 6
Особливі ситуації
Що стосується ситуацій з порушенням функції печінки та нирок, варто відзначити певні моменти.
Порушення функції печінки
Вплив VMS у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю збільшується відповідно в 2,4 та 5,2 рази порівняно зі здоровими суб'єктами, що вимагає особливої обережності у цих пацієнтів. 11
У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності загальні концентрації DCV зменшуються (можливо, пов’язані з гіпоальбумінемією), тоді як вільні концентрації не змінюються, не вимагаючи модифікації дози. 10.13
При помірному або тяжкому порушенні функції печінки вплив SOF збільшується на 126 та 143% відповідно, тоді як вплив GS-331007 зростає на 18 та 9% відповідно, не даючи рекомендацій щодо коригування дози відповідно до виробника. 9
Порушення функції нирок
Вплив ВМС збільшується на 62% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що передбачає обережність у цих пацієнтів. 11
Вплив DCV (разова доза) у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирками, які перебувають на діалізі (не інфікованих HCV), збільшується на 26%. 13
Вплив SOF у пацієнтів з легкою, середньою або важкою нирковою недостатністю збільшується відповідно на 61, 107 та 171%, тоді як вплив неактивного метаболіту збільшується на 55, 88 та 451%. Не рекомендується коригувати дозу SOF при помірному та помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну> 30 мл/хв), тоді як його безпека залишається недостатньо вивченим при більш важких порушеннях. 9
Конкретні популяції
Середня експозиція VMS у азіатських пацієнтів із ВГС-інфекцією в 3,4 рази перевищує експозицію у пацієнтів кавказького походження, що вимагає попереджувальних рекомендацій для пацієнтів азіатського походження. 11
Висновок
Коли запроваджуються нові засоби проти ВГС, залишається відкритим кілька питань, зокрема щодо призначення їх у певних групах населення чи конкретних ситуаціях. Між індивідуальна варіабельність, про яку повідомляється на фармакокінетичному рівні (ймовірно, пов’язана з генетичними поліморфізмами), а також кореляція експозиції та виникнення побічних ефектів можуть зробити їх, як і препарати проти ВІЛ, добрими кандидатами для терапевтичного моніторингу плазмових концентрацій. Такий персоніфікований підхід до медицини може дати можливість краще керувати лікуванням у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки та адаптувати дозування у разі взаємодії препаратів. Для більшості цих молекул лабораторія клінічної фармакології CHUV може незабаром запропонувати аналіз плазми крові. Наприклад, дозування софосбувіру вже доступне там.
Практичні наслідки
> На даний момент на ринок надходить велика кількість нових молекул анти-HCV
> Ці нові речовини обіцяють вражаючі результати з точки зору ефективності, а їх профілі толерантності та стійкості здаються більш сприятливими, ніж у попередніх процедурах
> Навіть якщо їх потенціал для взаємодії з лікарськими препаратами також виглядає сприятливим, їх призначення з іншими методами лікування (особливо інгібіторами/індукторами) може змінити їх вплив та/або ризик одночасного лікування
> Збільшення впливу цих анти-HCV, як правило, асоціюється з ризиком виникнення несприятливих наслідків, тоді як зменшення експозиції створює ризик неефективності та може сприяти появі резистентності
> Особливі ситуації з порушенням функції нирок або печінки можуть також суттєво змінити фармакокінетику цих нових речовин і можуть вимагати корекції дозування
> Краще знання їх метаболічних та транспортних шляхів допоможе лікарю, який вибирає терапію. Моніторинг рівнів у плазмі крові, коли це можливо, дає змогу керувати цими ситуаціями взаємодії лікарських засобів або порушених функцій