Нові методи лікування кісткових захворювань у дітей - Swiss Medical Review
резюме
За останні роки лікування дитячих захворювань кісток досягло значного прогресу. Досягнення наукових знань у галузі патофізіології генетичних захворювань кісток дозволили розробити ефективні ферментно-замісні методи лікування різних лізосомних захворювань, таких як хвороба Гоше. Клінічні дослідження також розпочали з молекул, що коригують крихкість кісток, хронічний біль та інші прояви гіпофосфатазії або дефекту росту довгої кістки при ахондроплазії. Ми також повідомляємо про наш дуже обнадійливий досвід внутрішньовенного лікування бісфосфонатами дітей, які страждають вторинною остеопенією, та високого рівня поширеності дефіциту кальцію та вітаміну D, виявленого у цих дітей з множинними вадами розвитку.
Вступ
Хвороби кісток у дитинстві - це різнорідна група захворювань, що впливають на структуру, розвиток і ріст скелета. Вони можуть бути первинними (генетична дисплазія кісток) або вторинними щодо інших хронічних захворювань, медикаментозного лікування або дефіциту харчування. У цій статті представлені спеціальні методи лікування, нещодавно розроблені для кількох первинних генетичних захворювань кісток, які раніше вважалися невиліковними, та нові методи лікування в галузі вторинної остеопенії.
Лізосомні хвороби із перевантаженнями із залученням кісток: ферментативна замісна терапія (EST)
Зараз зростаюча кількість лізосомних захворювань отримує користь від специфічної ферментної терапії. Ця форма терапії була розроблена завдяки розумінню молекулярної основи цих захворювань та механізмів внутрішньоклітинної доставки ферментів до лізосом після їх синтезу.
Перше специфічне ферментне лікування було розроблено для хвороби Гоше; Накопиченню глюкоцереброзиду в макрофагах органів (печінка, селезінка, скелет) протидіють двотижневі внутрішньовенні інфузії глюкоцереброзидази. Безперервне лікування підтримує ці органи здоровими. 1 Фермент, продукований за допомогою генної інженерії в культурі клітин, модифікується шляхом додавання пептиду, розпізнаваного лізосомальними рецепторами, для потрапляння в ці органели, де він руйнує кілька структурних макромолекул.
Ця ж стратегія була успішно використана для створення декількох інших ТЕС, орієнтованих на лізосоми. Ці методи лікування дуже ефективні проти вісцеральних та кісткових проявів цих захворювань, хоча для ураження кісток часто потрібні більш високі дози ТЕС. 2 З іншого боку, хвороби, прояви яких головним чином церебральні, не покращуються за допомогою цих методів лікування, оскільки ферменти, що вводяться інфузією, як правило, не надходять у центральну нервову систему. 3
При лізосомальних захворюваннях спостерігаються деформації всіх кісткових елементів (мультиплексний дизостоз), але також зменшення рухливості суглобів і щільності кісток. При хворобі Гоше кістка схильна до інфарктів кісткового мозку, що проявляється надзвичайно болісними нападами і призводить до остеонекрозу (рис. 1). Лізосомні захворювання із ураженням кісток, для яких доступна ТЕС або на етапі клінічного дослідження, зведені в таблицю 1.
Некроз стегна та гомілки у дорослого пацієнта з гострими хворобливими нападами. B. МРТ нижніх кінцівок у п'ятнадцятирічного хлопчика з хворобою Гоше: некроз правої гомілки, що проявляється сильним хронічним болем та прогресуючим. VS. МРТ нижніх кінцівок у того ж хлопчика на фігурі В, після шести місяців TES (ферментно-замісної терапії) при максимальній дозуванні (60 Од/кг/2 тижні) спостерігається зменшення уражень, клінічно супроводжується послабленням болю.
Лізосомні хвороби, пов’язані з перевантаженням із ураженням кісток, та їх ферментативна замісна терапія (EST), доступна на ринку
Гіпофосфатазія: ферментативна замісна терапія
ТЕС давно обмежується ферментами, адресованими ретикуло-ендотеліальній системі та лізосомам. Нещодавно дослідження розширилось і на інші типи ферментів, активність яких не обмежена певними органелами клітин.
Гіпофосфатазія (ГПП) спричинена рецесивними мутаціями гена ALP, який кодує неспецифічну для тканин лужну фосфатазу. 4 Фенотиповий спектр широкий, починаючи від летальних форм «безкісткових» плодів і закінчуючи легкими формами із затримкою росту та болем у кістках або навіть обмеженими передчасною втратою зубів. Проміжні таблиці включають різний ступінь невеликого розміру з метафізарною дисплазією і можуть бути прийняті за рахіт. Вони мають крихкість кісток і труднощі при ущільненні переломів. У більшості пацієнтів спостерігається хронічний біль у кістках, що може спричинити ускладнення суглобів, такі як кальцифікований періартрит та ектопічні кальцифікати. PPH - це головним чином захворювання кісток із суперечливими системними наслідками, такими як гіперкальціємія, гіперкальціурія, гіперфосфатемія або нефрокальциноз. Порушення обміну кальцію можуть впливати на м’язи (хронічний біль у м’язах, слабкість), а також на нервову систему (судоми). PPH - прогресуюче захворювання; при діагностуванні у зрілому віці значні симптоми проявляються в ретроспективі з дитинства.
Основним біомаркером захворювання є рівень лужної фосфатази в крові (ALP), який знижений у всіх пацієнтів. Інші біомаркери - це природні субстрати ферменту, які виявляються підвищеними в плазмі та сечі через стійкість їх фосфорильованої форми (фосфоетаноламін, піридоксаль-фосфат). Діагноз підтверджується молекулярним аналізом гена ALP.
Замісна терапія HPP (ENB-0040) була розроблена для доставки лужної фосфатази до кістки, мінімізуючи системні побічні ефекти. ENB-0040 - це молекула злиття між ферментом та Fc-частиною людського IgG, зв’язана з пептидом, отриманим з остеопонтину та кісткового сіалопротеїну, двох білків, природним чином спрямованих на потрапляння в кісткову тканину. У миші Akp2 -/-, яка є моделлю тяжкої дитячої ГЕС, це лікування було ефективним проти кісткових та неврологічних симптомів. 5,6 Проводиться клінічне дослідження фази IIb на 70 пацієнтах з дуже обнадійливими попередніми результатами з точки зору ефективності та безпеки: таким чином, у кількох дітей з інфантильними формами гіпофосфатазії прогресування захворювання не тільки можна було зупинити, але мінералізація покращилася, позитивно вплинувши на виживання та руховий розвиток дітей.
Ахондроплазія
Патогенез ахондроплазії складний: 8 FGFR3 бере участь у контролі проліферації хондроцитів у зростаючому хрящі; мутація ахондроплакії надає підвищену конститутивну активність рецептору FGFR3, що змушує хондроцити диференціюватися занадто рано, що призводить до зменшення росту довгих кісток. Одним із позитивних регуляторних шляхів росту кісток керується натрійуретичний пептид С (CNP), який зв'язується зі своїм специфічним рецептором та індукує каскад внутрішньоклітинних сигналів у клітинах росту хряща, інгібуючи шлях FGFR3. Сприятливий вплив активації CNP на ріст за рахунок антагонізму шляху FGFR39 був перевірений на мишах шляхом введення CNP (BMN-111) (www.bmrn.com/ pipeline/cnp-for -hondrondroia. Php). Щоденне підшкірне введення BMN-111 коригує карликовість, забезпечуючи хороший ріст довгих кісток. У США розпочато клінічне дослідження I фази. Це лікування також може бути ефективним при інших генетичних дисплазіях кісток коротких кінцівок, при яких регуляція молекулярних сигналів росту довгих кісток порушується.
Первинна та вторинна остеопенія
Дитяча остеопенія проявляється крихкістю кісток (переломи після незначної травми), хронічним болем у кістках та щільністю кісток із показником Z нижче -2 стандартних відхилень. Дитяча остеопенія може бути первинною (наприклад, остеогенез імперфекта) або вторинною щодо інших хронічних, генетичних або набутих захворювань (вроджені міопатії, множинні вади, тривала терапія стероїдами тощо). Загальні терапевтичні заходи, такі як достатнє споживання кальцію та вітаміну D або профілактика тривалої іммобілізації та надмірної ваги, часто бувають недостатніми; хронічний біль може стати головною проблемою для якості життя остеопенічних дітей (порушення сну, депресія, прогули в школі, відмова від мобілізації, постійне використання знеболюючих препаратів та їх побічні ефекти).
Лікування остеопенії досягло значного прогресу з моменту запровадження терапії бісфосфонатами. Ці препарати пригнічують активність остеокластів, сприяючи відкладенню кісток над резорбцією. Оскільки кишкова абсорбція низька (11-13. У дітей з м’язовою дистрофією Дюшенна також зафіксовано поліпшення виживання. 14 Памідронат - це бісфосфонат, найчастіше застосовуваний у педіатрії згідно Монреальського протоколу, спочатку розробленого для Osteogenesis imperfecta 15. Він складається з три інфузії по 1 мг/кг/дозу протягом трьох днів поспіль кожні чотири місяці у дітей старше трьох років Загальна тривалість лікування оцінюється індивідуально на основі клінічної та рентгенологічної відповіді; зазвичай для досягнення щільності кісткової тканини, яка значно зменшує, потрібно два роки ризик перелому.
Протягом останніх десяти років наша команда вводила бісфосфонати дітям із недосконалим остеогенезом (малюнок 2), а нещодавно - дітям із вторинною остеопенією. Наша група пацієнтів описана в таблиці 2, де показано вплив лікування на щільність кісткової тканини, але, що більш важливо, на переломи та хронічний біль у кістках. Ці дані, навіть якщо вони зібрані ретроспективно та поза рамками клінічного дослідження, тим не менше відображають цінність цього лікування і є єдиними даними про дітей, які отримують лікування у Швейцарії. Виходячи з нашого досвіду, ми зберігаємо як показання для лікування внутрішньовенними бісфосфонатами дітей, принаймні з двома з наступних критеріїв: щільність кісткової тканини менше -2 SD та/або множинні переломи (принаймні два) через незначну травму та/або біль хронічної кістки . Усі отримували памідронат (крім одного або двох пацієнтів, які починали з клодронату і продовжували з памідронатом).
AT. Патологічний перелом стовбура при незначній травмі у віці трьох років. B. Та сама стегнова кістка після року терапії памідронатом IV: кісткова структура більш компактна, а форма стегнової кістки випрямлена. Регулярні метафізарні смуги свідчать про кальцифікацію, індуковану бісфосфонатами, що даються через рівні проміжки часу з подальшими фазами росту.
Діти з первинною та вторинною остеопенією, які отримували внутрішньовенне введення бісфосфонатів у CHUV, молекулярна педіатрія
> Вторинна остеопенія в дитячому віці також є показанням до лікування бісфосфонатами, що покращує якість життя пацієнтів
> Витрати на ці процедури дуже високі і вимагають, щоб показання та подальші спостереження проводив фахівець
Бібліографія
Анотація
За останні роки було досягнуто значного прогресу у лікуванні дітей, уражених захворюваннями кісток. Досягнення в розумінні молекулярної патофізіології генетичних захворювань кісток призвели до розробки терапії заміщення ферментів для різних хвороб лізосомного накопичення після прориву, розпочатого в лікуванні хвороби Гоше. Проводяться клінічні дослідження з адаптованими молекулами, що коригують крихкість кісток та полегшують хронічний біль у кістках та інші прояви гіпофосфатазії або сприяють зростанню довгих кісток у пацієнтів з ахондроплазією. Далі ми повідомляємо про наш дуже обнадійливий досвід внутрішньовенного лікування бісфосфонатами у дітей, які страждають вторинною остеопенією, та високою поширеністю дефіциту кальцію та вітаміну D у цих дітей з важкими вадами.