Нові препарати повинні зупинити діабет
Чи можна моделювати метаболічні ефекти хірургії ожиріння за допомогою ліків? Це намагаються вчені на межі досліджень ожиріння та діабету. Ваше бачення - це персоналізована точна метаболічна медицина.
З
БЕРЛІН. "Ожиріння рухає діабет", - наголошує професор Маттіас Чеп. На симпозіумі Пола Мартіні в Берліні директор цукрового діабету в центрі Гельмгольца в Мюнхені все ще не фарбував майбутнє в похмурих кольорах. "Будемо сподіватися, що епідемії діабету більше не буде існувати через 50, а може, навіть через 20 років", - сказав Чеп. Чарівне слово, яке призводить його до цього дивовижного прогнозу, - "персоналізована точна метаболічна медицина".
Це чудовиськове слово приховує використання комбінованої терапії та багатоцільових молекул, які впливають на метаболізм жиру та цукру в різних місцях одночасно та молекулярно. Такий "мультимодальний" ефект пояснює, згідно з тезою дослідників метаболізму, як Цьоп, дивовижні метаболічні успіхи баріатричної хірургії:
"Хворі на ожиріння, хворих на діабет, які перенесли операцію, часто можуть відкласти інсулін до того, як схуднуть", - говорить Чеп. Це свідчить про те, що перебудова шлунково-кишкового тракту має різноманітні метаболічно сприятливі ефекти незалежно від втрати ваги.
Операція більш ефективна
Шлункове шунтування призводить до значного збільшення гормону глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1). Однак аналоги GLP-1, що застосовуються ліками, далеко не настільки ефективні, як хірургічне втручання. Препарати, які агоністично діють як на GLP-1, так і на рецептор глюкагону, можуть бути набагато ефективнішими: на додаток до GLP-1, глюкагон також значно збільшується після шлункового шунтування.
На різних моделях тварин такі комбіновані агоністи мали грізний ефект: "Ми вимірюємо значне поліпшення маси тіла", - говорить Чьоп. Виходячи з цього, в клінічних дослідженнях тестується близько десятка агоністів GLP-1/глюкагону.
Однак деякі з цих "комбінацій кандидатів", схоже, не мають такого впливу на людей, як сподівалися. Тому Чьоп думає наперед. Однією з його нинішніх надій є так звані триагоністи, які також стимулюють GIP-рецептор. На тваринних моделях вони ефективніші, ніж ліки без GIP-агоністичного компонента. Клінічні дослідження зараз також розпочали з тріагоністів. І це має тривати далі.
Гібридні молекули
За допомогою стероїдних гормонів, які також є агоністами GLP-1, можна націлити відповідні органи, а побічні ефекти звести до мінімуму. Цьоп також вважає комбіновані молекули з ефектом глюкагону та гормонів щитовидної залози дуже перспективними. Разом з колегами він в даний час хімічно будує гібридні молекули, виготовлені з глюкагону і Т3, які можуть бути використані для націлювання на органи з рецепторами глюкагону, такі як печінка.
На мишах вчені змогли показати, що такі молекули сприятливо впливають на холестериновий та жировий обмін печінки. У той же час Т3 зменшує діабетогенні ефекти глюкагону, і навпаки, націлювання через рецептор глюкагону може запобігти небажаним серцево-судинним ефектам Т3 (Клітина 2016. 167: 843).
"Кінцевою метою є набір ліків, які націлені на різні органи обміну речовин і одночасно уникають побічних ефектів", - говорить Чеп, описуючи своє бачення метаболічної медицини.