Нові рекомендації щодо лікування коліту Clostridium difficile - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
З початку 2000-х рр. У лікарнях та амбулаторних хворих спостерігається зростання захворюваності на коліт C. difficile із появою гіпервірулентних штамів, що пов'язано з особливо важкими клінічними картинами. 1 Понад 25 років метронідазол та ванкоміцин були наріжним каменем лікування коліту C. difficile. Незважаючи на ефективність близько 80% лікування первинного епізоду, у 25% пацієнтів, особливо у віці старше 65 років, спостерігається рецидив протягом 30 днів, і серед них у 45-65% спостерігаються множинні рецидиви. 2,3 З цієї причини докладено значних зусиль для розробки нових терапевтичних підходів (табл. 1). З них трансплантація фідаксоміцину та фекальної флори показала найбільш перспективні результати і незабаром стане невід’ємною частиною стандартного лікування інфекцій C. difficile. Європейське товариство клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (ESCMID) нещодавно оновило свої рекомендації щодо визначення відповідного місця, яке ці підходи повинні займати у лікуванні коліту C. difficile.
Нові засоби/терапевтичні підходи для лікування та профілактики коліту C. difficile
Лікування антибіотиками
За винятком деяких добре відібраних випадків легких інфекцій C. difficile, де можна розглядати лише припинення супутньої антибіотикотерапії, усі інші випадки слід лікувати цілеспрямованою антибіотикотерапією. 4
Метронідазол
Дотепер метронідазол рекомендували як першу лінію лікування для початкового епізоду та першого рецидиву коліту C. difficile без критеріїв тяжкості (табл. 2) через низький ризик вибору ентерококів, стійких до C. difficile. Ванкоміцину ( VRE) та його низька вартість. 5 Хоча за цим показником його ефективність подібна до ванкоміцину (близько 80%), за останні роки спостерігається зростання рівня відмов з 3% у 1966-2000 рр. До середнього рівня 18% у 2000-2005 рр. відсутність прямої клінічної кореляції, передбачається, що це збільшення пов'язане зі збільшенням мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для метронідазолу, яке спостерігається у деяких штамів C. difficile, зокрема гіпервірулентного штаму NAP1/B1/027, для якого низькі концентрації метронідазолу, отримані в калі, можуть бути неефективними. 3,7 З цієї причини нові рекомендації все ще пропонують метронідазол як перший рядок для першого епізоду інфекції C. difficile, але розміщують його як другий рядок після першого рецидиву (Таблиця 2).
Нові європейські рекомендації щодо лікування коліту C. difficile
Ванкоміцин
Ванкоміцин РО залишається першою лінією лікування у разі тяжкої інфекції C. difficile, критерії якої наведені в таблиці 2. Насправді, рандомізоване дослідження чітко продемонструвало перевагу ванкоміцину над метронідазолом у цій ситуації (97% ефективність проти 76%). 8
З цих причин нові рекомендації пропонують використовувати ванкоміцин як засіб першої лінії від першого рецидиву, і навіть для першого епізоду, у суб'єктів із високим ризиком рецидиву, критерії яких наведені в таблиці 2.
Фідаксоміцин
Фідаксоміцин - це новий макроциклічний антибіотик, який інгібує РНК-полімеразу у грампозитивних бактерій на дуже ранній стадії транскрипції. 3 Цей засіб відрізняється від метронідазолу та ванкоміцину завдяки кращій активності in vitro щодо C. difficile, здатності пригнічувати вироблення токсину та спороношення бактерій, а особливо вузькому антимікробному спектру (табл. 3). Дійсно, відсутність активності проти B. fragilis дозволяє швидше відновити травну флору та зменшити кількість рецидивів. 3,14 Як і ванкоміцин, фідаксоміцин лише мінімально всмоктується, що дозволяє йому досягти концентрації калових мас, що перевищує 5000 разів MIC штамів C. difficile. 3
Антибіотичні засоби, рекомендовані для лікування коліту C. difficile
Ефективність фідаксоміцину при лікуванні першого епізоду або першого рецидиву інфекції C. difficile оцінювали у двох рандомізованих дослідженнях фази III після виключення випадків фульмінантного або небезпечного для життя коліту. 15,16 Ефективність лікування фідаксоміцином 200 мг РО 2 рази на добу протягом десяти днів не поступалася лікуванню ванкоміцином 125 мг РО 4 рази на добу (88% проти 86%). У пацієнтів, які отримували фідаксоміцин, було значно менше рецидивів протягом 30 днів після припинення лікування, ніж у пацієнтів, які отримували ванкоміцин (13-15% проти 25-27%), у тому числі у підгрупах пацієнтів з високим ризиком рецидиву (> 65 років, тяжка інфекція, анамнез коліту C. difficile протягом трьох місяців, супутнє лікування антибіотиками та ниркова недостатність). На відміну від цього, в одному з досліджень фідаксоміцин не зменшував ризик рецидивів у підгрупі пацієнтів, інфікованих гіпервірулентним штамом NAP1/B1/027. 16 У цих дослідженнях фідаксоміцин, як правило, добре переносився. Найчастіше повідомлялося про побічні ефекти - нудоту, блювоту та біль у животі.
На основі цих результатів європейські рекомендації пропонують фідаксоміцин як засіб першої лінії для лікування неважкої інфекції C. difficile під час першого рецидиву або під час першого епізоду у суб'єктів із високим ризиком рецидиву. (Таблиця 2) . Фідаксоміцин рекомендується застосовувати як лікування другої лінії при множинних рецидивах (≥ 2) та важких інфекціях, хоча його ефективність за цих показань спеціально не оцінена.
У 2011 році фідаксоміцин отримав дозвіл на продаж в Європі під назвою Dificlir. В даний час він не продається у Швейцарії, але його можна замовити в міжнародних аптеках. Основним недоліком цього засобу є його дуже висока вартість, що, швидше за все, зробить його агентом другої лінії після ванкоміцину при множинних рецидивах, а не засобом, що використовується з першого епізоду.
Хірургія
Пацієнтам із важкою інфекцією C. difficile, стійкою до медикаментозного лікування, що переростає в шок, токсичний мегаколон або перфорацію травлення, потрібна термінова операція. Кілька досліджень показали, що раннє втручання зменшує смертність. 17 Класичним хірургічним лікуванням ускладнених інфекцій C. difficile є субтотальна колектомія з термінальною ілеостомією. Нещодавно американські хірурги описали альтернативний підхід, спрямований на пощадження товстої кишки. 18 Втручання передбачає створення за допомогою лапароскопії двоствольної ілеостомії, що дозволяє промивати товсту кишку інтраопераційно восьмима літрами розчину на основі поліетиленгліколю 3350. Потім в петлю поміщають катетер, який забезпечує вихід з ілеостомії. внутрішньоколічне введення ванкоміцину (500 мг 3 рази на день протягом десяти днів). Ця методика зберегла товсту кишку у 39 із 42 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, водночас знижуючи смертність на 50-19% порівняно з попереднім контролем, який отримував колектомію. В даний час проводиться рандомізоване дослідження для підтвердження цього протоколу.
Пробіотики
Хоча нещодавній мета-аналіз свідчить про зменшення частоти зараження C. difficile шляхом прийому пробіотиків для профілактики у пацієнтів, які отримують антибіотики, огляд Кокрана не показав жодної користі пробіотиків у лікуванні діареї, пов’язаної з C. difficile. Отже, на сьогодні недостатньо наукових даних, щоб рекомендувати пробіотики як допоміжну терапію. 4
Трансплантація фекальної флори
Оскільки дисбаланс у складі травної флори сприяє зараженню C. difficile, багато груп намагалися відновити цей баланс, пересадивши флору здоровій людині. На сьогодні найбільш відомими показаннями є стійкий до лікарських препаратів коліт C. difficile, коли в ретроспективних серіях повідомляється про рівень лікування до 90%. Деякі дослідження також свідчать про користь при тяжкому коліті C. difficile, але дані обмежені. 22 У найбільшому ретроспективному дослідженні було вивчено тринадцять випадків із показником успіху 84%. Коли лікування ванкоміцином проводилося раніше або якщо була проведена друга трансплантація, цей показник зріс до 92%. 23 Перше велике рандомізоване дослідження, опубліковане в 2013 році, підтвердило ці дуже хороші результати із коефіцієнтом відновлення без рецидивів через десять тижнів - 81% у групі трансплантації фекальної флори (якій передували п'ять днів прийому ванкоміцину) порівняно з 31% у групі, яка отримувала лікування десять днів лише ванкоміцину. 24
На додаток до тестування стільця на C. difficile, необхідна вичерпна оцінка у всіх донорів (часто від близьких родичів реципієнта) перед забором (табл. 4). Це потрібно зробити в день трансплантації і зібрати мінімум 50 грам стільця. Потім стілець гомогенізують у 300-500 мл 0,9% NaCl або у воді під ламінарною витяжкою. Фактичну трансплантацію можна зробити клізмою, інстиляцією товстої кишки за допомогою колоноскопа або нозодуоденальним шляхом. Через трохи меншу ефективність останньої модифікації, на наш погляд, слід віддавати перевагу введенню клізмою або колоноскопією. Перед трансплантацією необхідна підготовка реципієнта ванкоміцином 500 мг 4 рази на добу протягом 4-5 днів та підготовкою товстої кишки макроголом (4 літри).
Відбір донорів перед трансплантацією фекальної флори