Нові терапевтичні підходи до НАЖХП та багато реальних даних - гепатологія - Університет -

Внутрішня медицина 1
KH Barmherzige Brüder Відень

Цього року на найбільшому американському конгресі печінки тисячі гепатологів знову зібрались у Сан-Франциско для наукового обміну. У терапії безалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) є надія на нові препарати, що покращують жир у печінці, а також запалення та фіброз. Також було представлено багато реальних даних про вірусний гепатит та холестатичну хворобу печінки.

NAFLD: Модифікація способу життя все-таки перша лінія

«Нові перспективні препарати для НАЖХП показують хороші результати, але модифікація способу життя як і раніше залишається головним пріоритетом», - підкреслив проф. Сідні Баррітт, Університет Північної Кароліни в Чапел-Хілл. Наприклад, аналіз даних 2701 пацієнтів із жирною печінкою з когорти Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES III) показав чітке зниження смертності, якщо вони дотримувались рекомендацій щодо фізичної активності відповідно до вказівок ВООЗ. 1 Вони рекомендують 150–300 хвилин помірних або 75–150 хвилин напружених аеробних тренувань на витривалість та силові тренування великих груп м’язів двічі та більше разів на тиждень. 2 "На додаток до зменшення ризику гепатальних ускладнень, профіль метаболічного ризику пацієнтів щодо діабету та серцево-судинних факторів повинен бути зменшений, щоб зменшити як специфічну, так і загальну захворюваність та смертність", - продовжував Баррітт.

Протидіабетичні препарати зменшують жир у печінці

В даний час інтенсивно досліджується, наскільки вже схвалені протидіабетичні препарати мають перевагу при лікуванні НАЖХП. Наприклад, Novo Nordisk зміг продемонструвати значне та дозозалежне зниження та нормалізацію АЛТ у до 46% пацієнтів після 52 тижнів лікування семаглутидом агоніста рецептора GLP-1 тривалої дії. 3 Досі триває дослідження фази III з використанням ліраглутиду короткої дії. Інгібітор SGLT2 дапагліфлозин також призвів до зниження вмісту печінки та вісцеральних жирів, зменшення ваги та поліпшення показників печінки у діабетиків із НАЖХП.

Нові препарати приносять надію на терапію НАЖХП/НАСГ

Інноваційні терапевтичні підходи при НАЖХП

В даний час розробляється безліч нових терапевтичних засобів для лікування НАЖХП (табл. 1).
Aramchol ™, модулятор SCD1, продемонстрував значне зниження жиру в печінці, NAS, показників печінки (ALT, AST) та HbA1c у дослідженні ARREST протягом 12 місяців з хорошою переносимістю. 6-й

Компанія Madrigal застосовує абсолютно новий підхід до MGL-3196 як печінково-специфічного та селективного агоніста β-рецепторів щитовидної залози, який в основному виражається в печінці та її активації через 36 місяців до метаболічних ефектів, зменшенню жиру в печінці та поліпшенню Біомаркери фіброзу (ELF, CK-18) та гістологія печінки, значення ліпідів та ферментів печінки. 7 Можна уникнути побічних ефектів активації рецепторів щитовидної залози (в щитовидній залозі), таких як тахікардія. Подібних успіхів щодо вмісту жиру в печінці та рівня ЛПНЩ можна було досягти за допомогою агоніста β-рецепторів щитовидної залози VK2809, який також знаходиться в стадії розробки, лише через 12 тижнів. 8-й

Через, на жаль, непереконливі дані дослідження CENTAUR щодо ценіцивіроку, підхід до розробки довелося принципово переглянути. Отже, у співпраці з Allergan та Novartis комбінація ценіцівіроку з нестероїдним агоністом FXR тропіфексором зараз успішно досліджена з точки зору безпеки та фармакокінетики та представлена схема дослідження фази IIb. 9 Novartis також уклав подібну співпрацю з Pfizer. Gilead також застосовує аналогічний підхід у дослідженні ATLAS, в якому FXRAgonist (GS-9674), інгібітор ASK1 (GS4997) та інгібітор карбоксилази ацетил-CoA (ACCi, GS-0976) тестуються індивідуально та в поєднанні . "Стає дедалі зрозумілішим, що комбіновані стратегії є наступним кроком для компаній на цьому майбутньому ринку", - сказала професор Рінелла Маккарті, Північно-Західний університет, Чикаго, під час опису NAFLD. У будь-якому випадку 2019 рік буде захоплюючим для НАЖХП, оскільки очікується багато дат досліджень Фази III.

Досягнення холестатичних захворювань

Щодо холестатичних захворювань печінки, нові реальні дані ще більше підтвердили ефективність обетихолової кислоти (OCA) у лікуванні PBC. 10 Лужна фосфатаза та гамма-GT були ефективно знижені за стабільних значень білірубіну. Найбільш важливим побічним ефектом був свербіж приблизно у третини пацієнтів. Зменшення значень ЛПВЩ призвело до розгляду додаткового комедикаційного препарату на додаток до урсодезоксихолевої кислоти (UDCA) з фібратами, які, однак, до цього часу були поза метами в PBC. У відкритому продовженні дослідження фази III POISE профіль безпеки був добрим протягом 36 місяців з низьким рівнем декомпенсації печінки при терапії ОКА.

Були представлені 52-тижневі дані поточного дослідження фази IIb щодо використання селективного агоніста PPAR-d Seladelpar після неадекватної відповіді або непереносимості UDCA. 11 Були представлені хороші результати щодо АЛТ (медіана –31%) та показників холестазу (медіана АП –46%). Пацієнти, які отримували цю терапію, не повідомляли про свербіж.

За допомогою GS-9674 Gilead ввів нестероїдний агоніст FXR у змагання з первинним склерозуючим холангітом (PSC) і зміг досягти хороших антихолестатичних ефектів та зниження показників печінки, не викликаючи свербіння. Через свою антифібротичну ефективність, як GS-9674, так і OCA в даний час досліджуються в рамках схвалення досліджень для лікування НАСГ, щоб мати можливість лікувати запущені стадії фіброзу при обох захворюваннях потенційно оборотним способом. Щодо PBC, як правило, було показано, що навіть рівні білірубіну в нормі, незалежно від того, лікування UDCA чи ні, пов'язані зі збільшенням смертності.

Вірусний гепатит під контролем?

З одного боку, вагомий успіх інгібітора проникнення Myrcludex B при хронічній ко-інфекції гепатиту B/D щодо супресії D-РНК гепатиту та зниження антигену HBs був продемонстрований на тему вірусного гепатиту. 12-й
З іншого боку, AbbVie представив високі показники лікування для пацієнтів із компенсованим цирозом дитини В з профілем побічних ефектів, порівнянним із профілем пацієнтів дитини A (Експедиція - 8, фаза IIIb). 13 Реальні дані щодо софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру (Vosevi ®) підтвердили рівень лікування понад 93% при лікуванні раніше пролікованих пацієнтів. 14 Поточні режими терапії зведені в таблицю 2.
Наступним кроком є викорінення гепатиту С. "В даний час Єгипет взяв на себе провідну роль завдяки дуже амбіційній програмі", - наголошує професор Джордан Фельд, Дослідницький інститут загальної лікарні Торонто.

Успіх у гепатоцелюлярній карциномі (HCC)

Джерело: AASLD, 9-11 вересня. Листопад 2018, Сан-Франциско