Новий підхід до гіперінсулінізму - медичні аспекти
При цукровому діабеті не вистачає інсуліну. У випадку вродженого гіперінсулінізму, з іншого боку, пацієнти виявляють занадто часте і надмірне вироблення гормону інсуліну, навіть без споживання вуглеводів. Оскільки інсулін відповідає за метаболізм цукру, перевиробництво інсуліну призводить до хронічного зниження рівня цукру в крові (гіпоглікемія). Енергоємний мозок постійно недоотримується. Хвороба може спричинити серйозне пошкодження мозку та, у дуже важких випадках, навіть смерть.
За підтримки Швейцарського національного наукового фонду (SNSF) дослідницькій групі Женевського університету вдалося точно описати наслідки загальної генетичної мутації при вродженому гіперінсулінізмі. Результати, опубліковані в "Молекулярна генетика людини", можуть відкрити шлях до нових методів лікування. (*)
Білок контролює підшлункову залозу
Вроджений гіперінсулінізм проявляє свої наслідки від народження. Рідкісна хвороба вражає приблизно одного з 50 000 новонароджених, але встановити діагноз непросто. "Якщо ви вже не підозрюєте, що це так, легко не помітити гіпоглікемію у немовляти", - пояснює керівник дослідження П'єр Махлер, науковий співробітник факультету Центру діабету Женевського університету. "Якщо не лікувати ситуацію, ситуація може швидко погіршитися".
Дослідницька група вивчила генетичну мутацію, відому у випадках гіперінсулінізму. Ген, про який йде мова, виробляє білок GDH, який наказує підшлунковій залозі виділяти інсулін. Зазвичай білок змінює форму, коли рівень цукру в крові переходить межу. Потім білок відкривається до молекули, «прискорювача», який зв’язується з білком. Білок стає активним і посилає сигнал підшлунковій залозі, яка потім виробляє більше інсуліну.
При вродженому гіперінсулінізмі мутований ген змінює структуру білка. Білок завжди залишається відкритим для молекули прискорювача, незалежно від рівня цукру в крові. Тому він постійно посилає сигнал підшлунковій залозі, щоб виділити інсулін у надмірних кількостях.
Добре забезпечені м’язи, голодний мозок
Інсулін особливо сприяє передачі цукру в м’язи. При постійному надлишку інсуліну мозок не забезпечується достатньою кількістю цукру, що може призвести до пошкодження мозку та інтелектуальних порушень або, у дуже критичних випадках, до коми або навіть смерті. Цукор не є основною проблемою в цих випадках. "Навіть коли пацієнти їдять їжу, яка містить лише білки, вироблення інсуліну посилюється", - пояснює Махлер.
У людей з цією мутацією також розвивається високий рівень аміаку в крові (гіперамоніємія), що також серйозно впливає на роботу мозку. Це пов’язано з тією ж причиною, як вдалося показати дослідникам на чолі з аспіранткою Маріагразією Грімальді: Мутований білок GDH, який завжди відкритий для молекули прискорювача, також призводить до перевиробництва аміаку печінкою.
Можливі нові методи лікування
На даний момент варіанти лікування вродженого гіперінсулінізму мають глибокі наслідки: вони варіюються від майже повного видалення підшлункової залози - що призводить до діабету - до введення молекул, які регулюють діяльність клітин підшлункової залози і мають серйозні побічні ефекти.
Нове дослідження може відкрити шлях для нових методів лікування. "У кращому випадку ми могли б розробити молекулу, яка пригнічує прискорювач білка GDH, займаючи відповідний рецептор білка, що зменшує вироблення інсуліну", - говорить Махлер. Такий препарат також можна використовувати для лікування ожиріння: без інсуліну в організмі ви не наберете ваги. "Білок GDH може забезпечити регулювання виробництва інсуліну", - підкреслює дослідник. “Це, звичайно, було б великим викликом з етичної точки зору, оскільки це рішення здається спокусливо простим. Але ми знаємо, що дієти в певних випадках невдалі, і шлунковий шунтування аж ніяк не є безпечним рішенням ".
Фруктоза може сприяти розвитку діабету 2 типу
Команда П'єра Мехлера також досліджувала роль фруктози у розвитку діабету 2 типу. У майбутній публікації дослідники показують, що цей цукор викликає гіперчутливість до глюкози, що виявляється у збільшенні вироблення інсуліну. (**) Це відкриття підтверджує припущення, що між масовим вживанням фруктози у харчовій промисловості існує зв'язок 1980-ті роки та різке збільшення діабету 2 типу через кілька років.
(*) М. Гримальді та ін.: Ідентифікація молекулярної дисфункції, спричиненої мутацією глутаматдегідрогенази S445L, відповідальною за гіперінсулінізм/гіперамонемію. Молекулярна генетика людини (2017). doi: 10.1093/hmg/ddx213
(Доступно для медіа-спеціалістів у вигляді PDF-файлу від SNSF [email protected])
(**) Т. Брун та ін.: Хронічна фруктоза посилює секрецію інсуліну з бета-клітин через внутрішньо- та позаклітинний АТФ-сигнал, опосередкований відповідно рецепторами AMPK та P2Y. 53-е засідання Європейської асоціації з вивчення діабету (2017, подано)