НОВИЙ ПРИНЦИП РОБОТИ ДЛЯ ІНКРЕТИНМІМЕТИЧНОГО ЕКСЕНАТИДУ 2 ЦУКРОВОГО ЦУКРОВОГО ТИПУ 2 - БЕТЕТТА
Майже одночасно на ринок виходять два нові протидіабетичні препарати - екзенатид (BYETTA) та ситагліптин (JANUVIA), які за своїм способом дії відрізняються від усіх попередніх. Вони схожі лише на те, що обидва атакують систему так званих інкретинів. Такі інкретини, як глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1), є гормонами, які виділяються в шлунково-кишковому тракті у відповідь на прийом їжі та стимулюють секрецію інсуліну. Інкретин-міметичний ексенатид - це синтетичний білок, що складається з 39 амінокислот, які потрібно вводити підшкірно. Пептид схвалений лише як добавка пацієнтам із діабетом 2 типу, у яких неможливо досягти належного контролю рівня цукру в крові при максимально допустимій дозі метформіну (ГЛЮКОФАГІТ тощо) та/або сульфонілсечовини.1 З іншого боку, ситагліптин інгібує дипептидилпептидазу IV, фермент, який швидко розщеплює інкретини, такі як GLP-1, до неактивних продуктів. Ситагліптин, який можна застосовувати перорально та пропонується як добавка до метформіну або глітазону,2 ми обговоримо у наступному випуску.
ХАРАКТЕРИСТИКИ: Амінокислотна послідовність ексенатиду частково ідентична послідовності людського GLP-1. Засіб активує людський рецептор GLP-1, що збільшує синтез та секрецію інсуліну залежно від глюкози. Екзенатид також пригнічує підвищену секрецію глюкагону при цукровому діабеті 2 типу, а отже, ймовірно, зменшить викид глюкози з печінки. Однак він не призначений перешкоджати нормальній дії глюкагону та інших протирегулятивних гормональних реакцій на гіпоглікемію. Він також затримує спорожнення шлунка і повинен зменшити споживання їжі, посилюючи відчуття ситості.1.3 Ексенатид не тестували на важкі шлунково-кишкові захворювання, включаючи діабетичний гастропарез, і його тут не слід застосовувати. Він протипоказаний при цукровому діабеті 1 типу та цукровому діабеті 2 типу, що потребує інсуліну.1
Ексенатид повинен попереду вранці та ввечері їжу вводять підшкірно. Пікові рівні в плазмі досягаються приблизно через дві години після ін’єкції. Засіб в основному виводиться нирками із середнім періодом напіввиведення близько двох годин.1.4 Після Ексенатид не слід застосовувати під час їжі.1
Затримка спорожнення шлунку ексенатидом може зменшити швидкість і швидкість всмоктування препарату. Біодоступність досліджуваного на вибір парацетамолу (BENURON та інші) зменшується, якщо він в той самий час з або до чотирьох годин після, проте ні, якщо це година попереду Приймається ін’єкція ексенатиду. Рекомендації технічної інформації щодо вирішення цієї потенційної взаємодії в основному неточні. Однією з небагатьох конкретних деталей є те, що кишковорозчинні препарати, наприклад інгібітори протонної помпи, та лікарські засоби, користь яких особливо залежить від мінімальних концентрацій, такі як гормональні контрацептиви або антибіотики, слід приймати принаймні за одну годину до ін’єкції протидіабетичного препарату, а кишковорозчинні препарати принаймні чотири Години після цього.1 Після виходу на ринок у поєднанні з варфарином (COUMADIN тощо) спостерігається збільшення INR *, тобто підвищення ефективності, частково з кровотечею.5 На початку терапії ексенатидом та при збільшенні дози слід ретельно стежити за тромбопластиновим часом у пацієнтів, які страждають на згортання крові.1
INR = Міжнародний нормований коефіцієнт (пор. А-т 1993; No 7: 70)
КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ: Загалом 1446 пацієнтів з діабетом 2 типу, у середньому 55 років, HbA1c, незважаючи на прийом метформіну (щонайменше 1500 мг на день), брали участь у трьох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази.,6-й Сульфонілсечовини (наприклад, щонайменше 6 мг мікронізованого глібенкламіду [EUGLUCON N та ін.] На день), 7 або їх комбінація8-й щонайменше 7,1%6.7 або 7,5%8-й становить (в середньому 8,4%).3 Пацієнти з HbA1c вище 11%, "клінічно значущими супутніми захворюваннями" або використанням інших протидіабетичних засобів виключаються.6-8 Учасники дослідження мали індекс маси тіла від 27 до 45, у середньому 34. Середня тривалість діабету становить 7,5 років.3
Пацієнти вводять (після фази титрування виключно з меншою дозою) двічі на день 5 мкг або 10 мкг ексенатиду або плацебо на додаток до прийому своїх попередніх пероральних протидіабетичних препаратів. Частота відсіву висока, і при плацебо на 21% - 40% вище, ніж при застосуванні веруму від 16% до 30%.6-8 Зокрема, у групі плацебо це, швидше за все, частково пов’язано з вимогами до припинення в протоколі, коли спостерігається суттєво підвищений рівень цукру в крові, такий як HbA1c, щонайменше на 11,5%. Однак припинення лікування через небажані ефекти частіше спостерігається при застосуванні веруму, ніж при підробці ліків (4% до 10% проти 1% до 5%).6-8
Дві дози ексенатиду значно знижували HbA1c у всіх трьох дослідженнях протягом семи місяців порівняно з плацебо: двічі на день по 5 мкг в середньому на 0,46% до 0,78%, двічі на день по 10 мкг на 0,86% 1,0%.3 У всіх трьох дослідженнях маса тіла зменшується разом з верумом, але не завжди суттєво при меншій дозі: Комбінована оцінка через сім місяців призводить до середнього зменшення на 1,4 кг нижче 0,5 мкг двічі на день і 1,9 кг нижче двох разів на день 10 мкг щодня та 0,7 кг при плацебо.3
Ми не знаходимо жодного порівняння з людським інсуліном (ГУМІНСУЛІН тощо). У двох відкритих дослідженнях протягом 26 і 52 тижнів по 10 мкг ексенатиду двічі на день слід додавати до інсуліну гларгіну (LANTUS), що вводиться на ніч, та двофазного інсуліну аспарта (30% швидко вивільняється, 70% у вигляді протаміну; NOVOMIX 30) - кожен як добавка до метформіну та сульфонілсечовини - бути еквівалентними з точки зору зниження HbA1c. В обох дослідженнях середня маса тіла впала в групах ексенатидів, тоді як вона зросла в аналогах інсуліну, так що в підсумку різниця становила в середньому 4,1 кг та 5,5 кг відповідно. Однак у обох дослідженнях показник припинення прийому екзенатиду становить 19% та 22% проти 10% та 11%, приблизно вдвічі більше, ніж із штучними інсулінами, головним чином через непереносимість.9.10
При поєднанні екзенатиду з метформіном Гіпоглікемія відповідно до сучасних знань, раніше не частіше, ніж лише з метформіном (кожен близько 5% у семимісячному плацебо-контрольованому порівнянні). Однак у поєднанні з сульфонілсечовиною гіпоглікемія збільшується залежно від дози: з 3% при плацебо до 14% та 36% при 5 мкг або 10 мкг двічі на день.5-7 Зниження дози сульфонілсечовини на початку комбінованого лікування знижує ризик, але він залишається вищим, ніж при застосуванні плацебо.3.8 Немає різниці в швидкості гіпоглікемії між ексенатидом та аналогами інсуліну, доданими до метформіну та сульфонілсечовини (54% проти 56%).4.9.10
Антитіла до ексенатиду розвиваються у 44% користувачів у плацебо-контрольованих дослідженнях фази III, з низьким титром у 38% та високим титром у 6%. Ексенатид вже не ефективний у половини пацієнтів з високим титром.1.4
У плацебо-контрольованих дослідженнях з Exenatide спостерігався дещо вищий рівень серйозних коронарних ускладнень (0,57% проти 0,10%) та злоякісних пухлин (1,14% проти 0,41%). Причинний зв’язок між раком та збудником захворювання вважається малоймовірним. На додаток до серцево-судинних ускладнень, зневоднення та ниркової недостатності, панкреатиту, взаємодії з варфарином та можливого зв'язку між утворенням антитіл та імуногенними реакціями, ця тема є одним із відкритих питань безпеки, щодо яких було погоджено подальше роз'яснення з Європейським агентством з лікарських засобів, в тому числі шляхом цілеспрямованого моніторингу після виходу на ринок.4-й
ВИТРАТИ: Ексенатид підвищує ціну лікування діабету 2 типу з щомісячною ціною 125 євро при 20 мкг на день порівняно із змішаним інсуліном людини (30/70; ГУМІНСУЛІН ПРОФІЛ III, 26 євро на місяць по 25 МО на день) майже в п’ять разів.
Новий інкретин-міметик (екзенатид (BYETTA), який потрібно вводити підшкірно, як інсулін, знижує HbA1c помірно до 1%, що затверджено як добавка до пероральних протидіабетичних препаратів при діабеті 2 типу.
У поєднанні з метформіном (ГЛЮКОФАГІВ та ін.) Гіпоглікемія, здається, не посилюється, але, як видається, значно зростає в поєднанні з антидіабетиком сульфонілсечовини.
Ексенатид переноситься погано. Щосекунди скаржаться на нудоту, кожну п’яту блювоту та кожну восьму діарею при її застосуванні. Описано зневоднення через нудоту, блювоту та діарею, іноді з гострою нирковою недостатністю.
Антитіла до ексенатиду розвиваються у 44% пацієнтів, що у деяких з високими титрами робить препарат менш ефективним.
Довгострокові вигоди та безпека відкриті. Втрата ваги, яка спостерігається при застосуванні ексенатиду, як правило, бажана. Але частково це пов’язано з нудотою, спричиненою засобом. Це також слід оцінювати в загальному контексті клінічних ефектів застосування, які невідомі через відсутність контрольованих довгострокових досліджень з клінічними кінцевими точками.
За нинішніх знань ми не бачимо жодних ознак для дорогого товару.