Новий зв’язок між підвищеним рівнем гомоцистеїну, раком та захворюваннями

UMR 8601, лабораторія фармакологічної та токсикологічної хімії та біохімії, CNRS-Університет Парижа Декарт, Сорбонна Париж Сіте, 45, rue des Saints Pères, 75006 Париж, Франція

новий

Цикл метіоніну та метаболізм сполук сірки

Клітини ссавців за своєю функцією залежать від численних метаболічних сполук сірки, що походять від метаболізму метіоніну, незамінної амінокислоти [1] (Фігура 1). Метіонін (Met) є попередником S-аденозилметіоніну або SAM, метаболіту, синтезованого метіонін аденозилтрансферазою. Активація сірки до сульфонію дозволяє САМ брати участь у реакціях переносу метилу (СН3) на багатьох молекулах (ДНК, РНК, білки, органічні сполуки). Як результат, SAM бере участь у модуляції транскрипції генів, в епігенетичному коді білків гістонів, у біосинтезі деяких макромолекул, таких як креатин або фосфатидилхолін, головний компонент ліпідних мембран. Окрім ролі універсального донора метильних груп, SAM також бере участь у біосинтезі поліамінів (сперміну та спермідину), органічних сполук, які регулюють багато біологічних процесів. SAM також бере участь у модифікації та біосинтезі певних макромолекул (рибосомна РНК [рРНК] і передача РНК [тРНК], ліпоат) через введення хімічних груп радикальним шляхом або через 1 іліди сірки [2, 3] (Фігура 1).

Цикл метіоніну та метаболізм сполук сірки. Метаболізм деяких сполук сірки залежить від надходження вітамінів та/або металів. Це особливо стосується метаболізму гомоцистеїну (HCys), при якому надходження вітаміну В9, вітаміну В12 та/або цинку є важливим для його метилювання в метіонін (Мет), і при якому перетворення в цистеїн ( Cys) залежить споживання вітаміну В6 та гему. Використання Met та Cys для біосинтезу білка не показано. SAM: S-аденозилметионін; SAHCys: S-аденозилгомоцистеїн; ТГФ: тетрагідрофолат; СН3-ТГФ: 5-метил-тетрагідрофолат; dTMP: дезокситимідин монофосфат; МТ: метилтрансферази; CBS: цистатіонін-β-синтаза; CSE: цистатіонін-γ-ліаза; NMDA: N-метил-D-аспарагінова кислота.

(→) Див. Синтез П. Камуна, РС n ° 6-7, червень-липень 2004 р., сторінка 697

Дерегуляція метаболізму сполук сірки та гіпергомоцистеїнемія

Враховуючи вищезазначені суттєві ролі сполук сірки, дерегуляція їх клітинних концентрацій та їх сигнальних шляхів часто пов’язана із серйозними патологіями. Наприклад, дефіцит метаболізму Met відповідає за гіпергомоцистеїнемію, метаболічне захворювання, яке характеризується високим рівнем гомоцистеїну і пов’язане, серед іншого, з розумовою відсталістю та великим ризиком судинних катастроф, таких як ішемія, міокард та інсульт [8]. Токсична дія HCys (Малюнок 2) [8, 9] є результатом, наприклад, його здатності окислюватися до гомоцистеїнової кислоти, сполуки, яка активує рецептори NMDA (N-метил-D-аспарагінової кислоти) і спричинює підвищену внутрішньоклітинну концентрацію іонів кальцію та активованих d 'форм кисню . HCys також може бути перетворений у HCys-тіолактон (HTL) під час помилки редагування, при якій HCys неправильно вибраний для Met метіоніл-тРНК-синтетазою. HTL, циклічний тіоефір, реагує з залишками лізину певних білків у процесі, який називається N-гомоцистеїнілювання, що змінює біологічну функцію модифікованих білків [9] (Малюнок 2).

Деякі молекулярні основи клітинної токсичності гомоцистеїну. Деякі токсичні ефекти, викликані підвищеним рівнем гомоцистеїну (R-SH), описані на цьому малюнку. Гомоцистеїн (HCys) може окислюватися до гомоцистеїнової кислоти (R-SO3H), сполуки, яка бере участь у дегенерації нейронів та у виробництві активованих форм кисню. HCys є попередником HCys-тіолактону, який реагує із залишками Lys певних білків (фібриноген, ліпопротеїди низької або високої щільності, альбумін, гемоглобін, феритин), що зменшує або змінює їх функції. HCys також викликає ендоплазматичний стрес ретикулуму (погане згортання білків), який пов'язаний з дерегуляцією холестерину та біосинтетичних шляхів тригліцеридів. Нарешті, як ми показали [11], підвищений рівень HCys, у поєднанні з порушенням гомеостазу перехідних металів, беруть участь у модифікації протезної групи каталази на сульфем. Ця модифікація гема викликає незворотне пригнічення біоактивності каталази і може брати участь в етіології деяких форм раку та нейродегенеративних захворювань.

Зв’язок між гомоцистеїном, раком та нейродегенеративними захворюваннями ?

Різні дослідження також припускають, що аномальні рівні HCys пов'язані з проліферацією ракових клітин та різними нейродегенеративними захворюваннями. При цих патологіях повідомляється про порушення в гомеостазі перехідних металів (наприклад, заліза та міді) та модифікації активності антиоксидантних систем [10, 11]. Особливо це стосується каталази, ферменту, який представляє гем як протезну частину і відіграє важливу роль у захисті клітин від окисних пошкоджень, пов’язаних з високими концентраціями H2O2. На основі цих спостережень ми припустили, що аномальні рівні HCys, пов'язані з порушенням гомеостазу перехідних металів, можуть відігравати центральну роль в етіології раку та нейродегенеративних захворювань. через активація каталази, що призводить до збільшення клітинних концентрацій H2O2 та модифікації його сигнальних шляхів [11].

Наші дослідження в пробірці і екс целюлоза, опубліковано в журналі Природні комунікації [11], повідомляють певні молекулярні основи щодо клітинної токсичності гомоцистеїну (Малюнок 2). Вони демонструють, що за вищевказаних патологічних станів, тобто аномальних рівнів HCys та порушення гомеостазу перехідних металів, HCys бере участь у незворотному інгібуванні каталази через утворення сульфеми (включення атома сірки на периферію протезного подолу). Формування цього неактивного стану ініціюється утворенням вільних радикалів гомоцистеїнілу (R-S •) реакцією HCys (R-SH) з нативним гемом каталази та/або перехідними металами. Потім утворюється сульфатна кислота (R-SOH), що є результатом реакції S-оксигенації, раніше невідомої в таких системах, яка бере участь у модифікації протетичної групи каталази до сульфема (Малюнок 2). Наші дослідження, проведені на різних клітинних моделях патологій, підтвердили існування такого процесу гальмування в ракових лініях та на моделі хвороби Паркінсона.

Ці результати цікавлять дослідників у галузі хімії, біохімії та медичної біології. При різних патологіях вони чітко встановлюють новий зв’язок між високим рівнем гомоцистеїну та дерегуляцією гомеостазу перехідних металів, щоб оригінально інгібувати антиоксидантну систему. Вони також вказують на ще одну шкідливу ознаку підвищеного рівня гомоцистеїну, який сприяє етіології деяких захворювань через модифікація сигнальних шляхів H2O2. Нарешті, вони вказують на важливість розробки терапевтичних засобів, спрямованих на гомоцистеїн та перехідні метали, щоб запобігти шкідливим ефектам, що виникають в результаті їх поєднання.

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що не має ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Ілід - це нейтральний, біполярний хімічний вид, один атом якого несе негативний заряд, а сусідній атом - позитивний.

Антикодон тРНК відповідає положенням 34 - 36 послідовності тРНК. Щоб дозволити тРНК розпізнати кілька синонімічних кодонів, ця позиція 34 часто є модифікованим нуклеотидом, здатним створювати хитливі спарювання (хитання сполучення англійською).

Список літератури

  1. Kabil O, Vitvitsky V, Banerjee R. Сірка як сигнальна поживна речовина через сірководень. Annu Rev Nutr 2014; 34: 171–205. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Fontecave M, Atta M, Mulliez E. S-аденозилметіонін: ніщо не йде даремно. Тенденції Biochem Sci 2004; 29: 243–249. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Етчегарай Дж. П., Мостославський Р. Взаємодія між метаболізмом та епігенетикою: Ядерна адаптація до змін навколишнього середовища. Mol Cell 2016; 62: 695–711. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Kamoun P. H2S, новий нейромодулятор. Med Sci (Париж) 2004; 20: 697–700. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Мюллер Е.Г. Торгівля персульфідами: доставка сірки біосинтетичними шляхами. Nat Chem Biol 2006; 2: 185–194. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Пол Б.Д., Снайдер Ш. H 2S: новий газотрансмітер, який подає сигнал сульфгідратацією. Тенденції Biochem Sci 2015; 40: 687–700. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Сабо С, Ренсі С, Модіс К та ін. Регулювання біоенергетичної функції мітохондрій сірководнем. Частина I. Біохімічні та фізіологічні механізми. Br J Pharmacol 2014; 171: 2099–2122. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Zou CG, Banerjee R. Гомоцистеїнова та окисно-відновна сигналізація. Antioxid Redox Signal 2005; 7: 547–559. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Perła-Kaján J, Twardowski T, Jakubowski H. Механізми токсичності гомоцистеїну у людини. Амінокислоти 2007; 32: 561–572. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Lisanti MP, Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, et al. Перекис водню підживлює старіння, запалення, метаболізм раку та метастази: насіння та грунт також потребують “добрива”. Клітинний цикл 2011; 10: 2440–2449. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Padovani D, Hessani A, Castillo FT та ін. Утворення сульфем під час S-оксигенації гомоцистеїну каталазою при раку та нейродегенеративних захворюваннях. Nat Common 2016; 7: 13386. [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Цикл метіоніну та метаболізм сполук сірки. Метаболізм деяких сполук сірки залежить від надходження вітамінів та/або металів. Це особливо стосується метаболізму гомоцистеїну (HCys), при якому надходження вітаміну В9, вітаміну В12 та/або цинку є важливим для його метилювання в метіонін (Мет), і при якому перетворення в цистеїн ( Cys) залежить споживання вітаміну В6 та гему. Використання Met та Cys для біосинтезу білка не показано. SAM: S-аденозилметионін; SAHCys: S-аденозилгомоцистеїн; ТГФ: тетрагідрофолат; СН3-ТГФ: 5-метил-тетрагідрофолат; dTMP: дезокситимідин монофосфат; МТ: метилтрансферази; CBS: цистатіонін-β-синтаза; CSE: цистатіонін-γ-ліаза; NMDA: N-метил-D-аспарагінова кислота.

Деякі молекулярні основи клітинної токсичності гомоцистеїну. Деякі токсичні ефекти, викликані підвищеним рівнем гомоцистеїну (R-SH), описані на цьому малюнку. Гомоцистеїн (HCys) може окислюватися до гомоцистеїнової кислоти (R-SO3H), сполуки, яка бере участь у дегенерації нейронів та у виробництві активованих форм кисню. HCys є попередником HCys-тіолактону, який реагує із залишками Lys певних білків (фібриноген, ліпопротеїди низької або високої щільності, альбумін, гемоглобін, феритин), що зменшує або змінює їх функції. HCys також викликає ендоплазматичний стрес ретикулуму (погане згортання білків), який пов'язаний з дерегуляцією холестерину та біосинтетичних шляхів тригліцеридів. Нарешті, як ми показали [11], підвищений рівень HCys, у поєднанні з порушенням гомеостазу перехідних металів, беруть участь у модифікації протезної групи каталази на сульфем. Ця модифікація гема викликає незворотне пригнічення біоактивності каталази і може брати участь в етіології деяких форм раку та нейродегенеративних захворювань.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.