Новини - Фонд Шарко для дослідження ALS

У великому ретроспективному дослідженні було показано, що схема поширення паралічу при БАС дотримується певної моделі і що певні групи м’язів страждають більше, ніж інші. Ця характеристика може спростити діагноз і вплинути на діагностичні критерії.

новини

  • Людольф А.С., Еміліан С., Дрейгаупт Дж., Розенбох А, Красков А, Лимон Р.Н., Дель Тредічі К, Браак Х. Характер парезу при БАС відповідає фізіології кортикомотонейрональних проекцій на різні групи м'язів. J Neurol Нейрохірургічна психіатрія. 2020 лип. 14: jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Онлайн перед друком. PMID: 32665323

Нейродегенеративні біомаркери, особливо нейрофіламенти, за останні роки набувають все більшого значення в діагностиці та прогностичній оцінці БАС. За допомогою нейродегенеративних біомаркерів ALS можна з більшою впевненістю диференціювати від інших захворювань. Крім того, результати наших досліджень показують, що прогностичне твердження про подальший перебіг захворювання можна зробити на підставі рівня нейрофіламентів. Нейрофіламенти також тестуються як кінцеві точки в інтервенційних клінічних дослідженнях.
В даний час нейрофіламенти збираються в клінічних терапевтичних дослідженнях, щоб можна було за короткий час визначити вплив препарату на хворобу ALS.
В даний час дослідницькі групи в Ульмі розробляють подальші біомаркери ALS.

  • Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, Otto M.Нейрофіламентний легкий ланцюг як біомаркер крові диференціювати психічні розлади від поведінкового варіанту лобно-скроневої деменції. J Psychiatr Res. 2019 черв .; 113: 137-140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 24 квіт.
  • Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Протеоміка в спинномозковій рідині та спинному мозку припускає UCHL1, MAP2 та GPNMB як біомаркери та підкріплює важливість транскрипційних шляхів при бічному аміотрофічному склерозі. Нейропатол Acta. 2019 листопад 7. doi: 10.1007/s00401-019-02093-x. [Epub перед друком]
  • Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Нейрофіламентний легкий ланцюг у сироватці для діагностики аміотрофічного бічного склерозу. J Neurol Нейрохірургічна психіатрія. 2019 лютого; 90 (2): 157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 11 жовтня.
  • Steinacker P, Barschke P, Otto M. Біомаркери для захворювань з патологією TDP-43. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 43-59
  • Verde F, Silani V, Otto M. Нейрохімічні біомаркери при аміотрофічному бічному склерозі. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 747-757

Можна показати, що виникнення нейрозапалення при БАС/лобно-скронева деменція (FTD) пов'язане із симптоматичною фазою захворювання, і що ALS і FTD відрізняються за своїм нейрозапальним профілем. Це може вплинути на розвиток ALS або FTD.

  • Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; Німецький консорціум з фронтотемпоральної дегенерації долевих часток, Ян Х, Лауер М, Мюллер К, Кнер А, Прудло Дж, Шнайдер А, Тал ДР, Йільмазер-Ханке Д, Вайсхаупт Й.Х., Людольф А.С., Отто М. Різний нейрозапальний профіль при аміотрофічному бічному склерозі лобно-скронева деменція пов’язана з клінічною фазою. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 січня; 90 (1): 4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018 17 вересня

5-10% всіх захворювань на АЛС можна простежити до переважно мутаційної генної мутації. З часу відкриття першої хвороботворної мутації гена в гені SOD1 у 1993 році було виявлено понад 20 інших генів. В Ульмі, завдяки колекції ДНК ALS, створеній десятиліттями, нещодавно була виявлена ​​мутація гена KIF5A у сімейних випадках ALS. Великий інтерес представляє той факт, що зміни послідовності (поліморфізми) гена KIF5A також представляють фактор ризику для спорадичної форми БАС. Не тільки відкриття нових генів, але й їх механізми, особливо сучасні патомеханізми мутації TBK1, були додатково досліджені в останні роки.
Крім того, перекриття генних мутацій, що виникають при ALS, може бути описано не тільки при лобно-скроневій деменції (C9ORF72), але і при спіноцеребелярній атаксії типу 6.

  • Бреннер D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, кабінет B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Німецька мережа ALS MND-NET. Мутації KIF5A в гарячих точках викликають сімейний ALS. Мозок 2018; 141 (3): 688-697
  • Бреннер D, Сівердінг K, Бруно C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. Гетерозиготна втрата Tbk1 має протилежні ефекти на ранніх та пізніх стадіях ALS у мишей. J Exp Med. 2019 лютого 4; 216 (2): 267-278. doi: 10.1084/jem.20180729. Epub 2019 11 січня.
  • Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. Аналіз тривалості повторень CAG CACNA1A у пацієнтів із сімейним БАС. Старіння нейробіолу. 2019 лютого; 74: 235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018 22 вересня.
  • Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, Cabinet B, Jordan B, Knehr A., Гюнтер К, Хюберс А, Целлер Д, Кубіш С, Яблонка С, Сендтнер М, Клопсток Т, де Карвальо М, Сперфельд А, Борк Г, Фольк АЕ, Дорст Дж, Вайс Дж, Отто М, Шустер Дж, Дель Тредічі К, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Німецька мережа ALS MND-NET. Відповідь: Дистальна спінальна м’язова атрофія хребта - новий фенотип, пов’язаний з мутаціями KIF5A. Мозок 2019; 142 (12): e67
  • Бреннер Д, Вейшаупт Дж. Оновлення щодо генетики бічного аміотрофічного склерозу. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 735-739
  • Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. Ретиноева кислота погіршує залежність від ATG10-аутофагії у мутантних до ТВК1 мотонейронах, отриманих hiPSC, через накопичення SQSTM1/p62. Автофагія. 2019 квіт. 2: 1-19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub перед друком]
  • Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Robrechte W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Аналіз масиву Exome рідкісних та низькочастотних варіантів при бічному аміотрофічному склерозі. Sci Rep. 2019 11 квітня; 9 (1): 5931. doi: 10.1038/s41598-019-42091-3.
  • Дарія Т, Мюллер К, Ойдовдорж Г, Баатар К, Болдбаатар П, Сарангерель Дж, Ренценбат М, Турбат С, Ядамсурен Е, Вейдт П, Дамбабасурен Б, Босухуу О, Банзрай С, Дамчаа Б, Пінкардт Е.Х., Розенбом А, Хьогель Дж., Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Генотипи бічного аміотрофічного склерозу в Монголії. J Neurol Нейрохірургічна психіатрія. 2019 липень 29. pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub перед друком]
  • Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, Panadés MP, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robrechts W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Консорціум секвенування проекту MINE ALS. Асоціація повторних експансій NIPA1 з аміотрофічним бічним склерозом у великій міжнародній когорті. Старіння нейробіолу 2019; 74: 234.e9-234.e15

Група Ульм тривалий час турбується про досвід та якість життя хворих на БАС під керівництвом професора Луле. У нещодавно опублікованому дослідженні можна було б показати, що навіть сильно постраждалі пацієнти з БАС у більшості демонстрували хорошу якість життя та відсутність ознак клінічно значущої депресії. Моторний дефіцит не відображався автоматично через погану якість життя. Усі пацієнти, які брали участь, знову обрали поточні втручання для підтримання життя та виявили чітку волю до життя. Ці факти часто недооцінюються родичами та оточуючими.

  • Kuzma-Kozakiewicz M, Andersen PM, Ciecwierska K, Vázquez C, Helczyk O, Loose M, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Оглядове дослідження якості життя та уподобань щодо підтримки життя в заблокованому стані. Неврологія. 2019 серпня 7. pii: 10.1212/WNL.0000000000008064. doi: 10.1212/WNL.0000000000008064. [Epub перед друком]
  • Lulé D, Kübler A, Ludolph AC. Етичні принципи медичної допомоги, орієнтованої на пацієнта, для підтримки якості життя при аміотрофічному бічному склерозі. Передній нейрол. 2019 р., 22 березня; 10:25. doi: 10.3389/fneur.2019.00259. eCollection 2019. Огляд.

Фронтотемпоральна деменція (FTD) може протікати як самостійне захворювання, але воно може виникати разом із ALS. Мутація гена C9ORf72 або гена TBK1 може або призвести до FTD або ALS, або до виникнення обох захворювань (ALS/FTD).
Нейропсихологічно було досліджено, як ці дві хвороби можна диференціювати та розділити нейропсихологічно. Можна показати, що розвиток когнітивного та поведінкового профілю у пацієнтів з клінічною картиною переважно моторного БАС суттєво відрізняється від психокогнітивних аномалій пацієнтів із поведінковим варіантом FTLD. Цей аспект підтверджує підозру, що (можливо, генетичні) тригери вже є визначальними на доклінічній фазі щодо того, чи розвивається переважно рухова або поведінково-когнітивна хвороба в подальшому перебігу.

  • Lulé DE, Aho-Özhan HEA, Vázquez C, Weiland U, Weishaupt JH, Otto M, Anderl-Straub S, Semler E, Uttner I, Ludolph AC. Переказана історія континууму ALS-FTD: швидше дві різні сутності. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 травень; 90 (5): 586-589. doi: 10.1136/jnnp-2018-318800. Epub 2018 26 вересня.

В Ульмі клінічні дослідження з метою вдосконалення терапії проводяться постійно, також в рамках німецької терапевтичної мережі (ALS/MND Netz). Участь та допомога постраждалих та їх сімей є надзвичайно важливими. Дослідження ROCk-ALS фази IIA з Фасуділом під керівництвом проф. Пол Лінгор (Мюнхен) у 2019 році. В даний час набір персоналу ще триває.

Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; Слідчі ROCK-ALS. ROCK-ALS: Протокол рандомізованого, контрольованого плацебо, подвійного сліпого випробування фази IIa щодо безпеки, переносимості та ефективності інгібітора рокінази (ROCK) Фасуділ при аміотрофічному бічному склерозі. Передній нейрол. 2019 березня 27; 10: 293. doi: 10.3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.

Крім того, дослідження TOLCAL розпочалось у грудні 2019 року з метою оцінки прикорму з високим вмістом жиру та високим вмістом вуглеводів. Це подальше дослідження базується на попередньому дослідженні LIPCAL, яке показало, що, особливо у швидко прогресуючих хворих на БАС, які втрачають вагу ("катаболічні"), додаткова дієта з високим вмістом жиру та калоріями змогла збільшити час виживання. Це відповідає сучасним дослідженням, згідно з якими більш високий ІМТ при діагностиці пов'язаний з кращим прогнозом. Наступне дослідження TOLCAL має чотири групи. В одній руці додаткова кількість калорій подвоюється в порівнянні з дослідженням LIPCAL, а в іншій групі міститься додаткова їжа, багата вуглеводами. Тривалість дослідження - 6 місяців.

  • Людольф А.С., Дорст Дж., Дрейгаупт Дж., Вейшаупт Дж., Горбулєв С, Розеллі Ф, Шустер Дж, Дюпюі Л; Навчальна група LIPCAL-ALS. Вплив висококалорійного харчування на виживання при бічному аміотрофічному склерозі. Енн Нейрол. 2019 р. 17 грудня. Doi: 10.1002/ana.25661. [Epub перед друком]
  • Дорст, Йоханнес і Дюпюї, Люк і Петрі, Сюзанна і Коллеве, Катя і Абдулла, Сюзанна і Вольф, Йоахім і Вебер, Маркус і Челл, Девід і Буркхардт, Крістіан і Ханіш, Френк і Вілхабер, Стефан і Мейер, Томас і Фріш, Габріеле і Кеттеман, Дагмар і Грель, Торстен і Кабінет, Бертольд і Людольф, Альберт. (2015). Черезшкірна ендоскопічна гастростомія при бічному аміотрофічному склерозі: проспективне спостережне дослідження. Журнал неврології. 262.10.1007/s00415-015-7646-2.
  • Дорст Дж., Шустер Дж., Драйгаупт Дж., Вітцель С, Вейшаупт Дж., Кассубек Дж., Вейланд У, Петрі С, Мейер Т, Грель Т, Герман А, Йорданія Б, Гроскрейцец Дж, Целлер Д, Боенрт М, Шафа В, Прудло Дж., Вінклер А.С., Горбулєв С., Розеллі Ф., Дюпюі Л., Отто М, Людольф А.С. Вплив висококалорійного харчування на рівні легких ланцюгів нейрофіламентів у сироватці крові при аміотрофічному бічному склерозі. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 вересень; 91 (9): 1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020, 11 серпня. PMID: 32788256.

Ми змогли показати, що неінвазивна вентиляція може зменшити симптоми підвищеного утримання CO2 через зменшення дихальної активності у разі м’язової слабкості дихальних м’язів. Якість сну значно підвищилася при вентиляції. Ці ефекти виявилися довготривалими. Неінвазивна вентиляція та її правильне встановлення є наріжним каменем у лікуванні БАС. З нами пропонується адаптація неживої вентиляції.