Новини про примітивний біліарний цироз (холангіт); Журнал «Гален»
Клініка Регіни Марії, Бухарест
Ми розглянули найновішу інформацію про етіологію, діагностику, прогноз та лікування первинного біліарного цирозу, стану, що суттєво впливає на якість життя та виживання пацієнтів.
Ключові слова: жовчний цироз, лужна фосфатаза, білірубін у сироватці крові
Я узагальнив та сконцентрував останню інформацію щодо етіології, діагностики, прогнозу та лікування первинного біліарного цирозу, захворювання, що має глибокий вплив на якість життя та виживання пацієнтів.
Ключові слова: жовчний цироз, лужна фосфатаза, білірубін у сироватці крові
Примітивний біліарний цироз - це хронічне, прогресуюче, аутоімунне захворювання печінки 1. Можливими факторами, пов’язаними з початком та продовженням ураження жовчних проток, є генетичні, екологічні та імунологічні. Хвороба характеризується ураженням міждолькових і перегородкових жовчних проток³, що призводять до накопичення жовчі та токсинів (холестаз), а з часом і до руйнування тканини печінки, фіброзу та цирозу.
Це рідкісний стан, який страждає приблизно на кожного 3-4 000 людей, часто між четвертим і шостим десятиліттями життя. Як правило, це частіше зустрічається у жінок 6 (співвідношення жінок та чоловіків = 9: 1). У родичів пацієнтів І ступеня поширеність зросла у 500 разів порівняно із загальною популяцією. Показано зв’язок захворювання з гаплотипами HLA DR8 та HLA DPB1¹ у деяких популяціях. Оскільки цироз є запущеною стадією захворювання, було вирішено використовувати назву первинний або примітивний біліарний холангіт 9 з вересня 2015 року.
Характерні клінічні особливості включають: астенію, свербіж 5, супутні аутоімунні захворювання 10 (такі як синдром Шегрена, ревматоїдний артрит), ксантоми та ксантелазми 2 (на пізніх стадіях, близько 10% випадків). Пацієнти можуть також скаржитися на дискомфорт у правому підребер'ї, і об'єктивно гепатомегалія та шкірна гіперпігментація можуть бути виявлені у чверті з них, спленомегалія, жовтяниця, ксерофтальмія та ксеростомія (синдром Сікки) (50-75%). Курс може варіюватися від безсимптомного та повільно прогресуючого захворювання до симптоматичного та швидко розвивається захворювання. Основним симптомом є астенія, яка вражає бл. 80% пацієнтів, свербіж є другим симптомом за частотою та тяжкістю (20-70%). У стадії цирозу присутні характерні прояви та ускладнення (жовтяниця, периферичні набряки, асцит, печінкова енцефалопатія, варикозне крововилив) 5 .
Параклінічний, візуалізаційний та гістопатологічний аспекти
Параклінічно підвищений рівень трансаміназ, гамаглутамілтрансферази (GGT) та лужної фосфатази виникає на початку захворювання, тоді як рівень білірубіну в сироватці крові зростатиме на пізніх стадіях 1. Значення імуноглобулінів типу IgM та холестерину в сироватці крові зазвичай високі. Рівні церулоплазміну, сироваткових жовчних кислот та швидкості осідання еритроцитів також можуть бути підвищені. УЗД черевної порожнини, томографія або холангіоРМН дозволяють виключити жовчну обструкцію, а біопсія печінки підтвердить діагноз. Остеоденситометрія виявляє зменшення щільності кісткової тканини 2. Гістопатологічно спостерігається руйнування міждолькових жовчних проток, запального лімфоцитарного інфільтрату та епітеліоїдних гранульом з еволюцією у 4 стадії 8: портальний, перипортальний, перегородковий та жовчний цироз. I стадія характеризується портальним запаленням, аномаліями жовчних проток або тим і іншим; стадія II - перипортальний фіброз із перипортальним запаленням або без нього або помітне збільшення портальних трактів із новоутвореними обмежувальними пластинками, мабуть, цілими; III стадія представлена фіброзом перегородки з активним запальним септиком, малоклітинним або тим і іншим; IV стадія характеризується наявністю вузликів і різним ступенем запалення.
У більшості пацієнтів є антимітохондріальні антитіла (понад 90%), спрямовані проти ферменту аутоантиген 4 (мітохондріальний піруватдегідрогеназний комплекс PDC-E2). Недавні дослідження описують генетичну схильність, що включає поліморфізми в генах IL12A та IL12RB2, гені, що кодує CD 101, та інших геномних областях, що беруть участь у регуляції цитокінів 4. Етіологічна роль грамнегативної бактерії 11 - Novosphingobium aromaticivorans - за допомогою молекулярної імітації також було продемонстровано перехресну реакцію між бактеріальними та мітохондріальними самобілками. Можливо інкриміновані фактори навколишнього середовища - куріння та естрогени із контрацептивів.
Антимітохондріальні антитіла можуть бути присутніми на початковій стадії захворювання без ураження жовчних проток і без холестазу 4. Згодом в еволюції спостерігаються лабораторні зміни, що перетворюють холестаз, у пацієнта все ще протікає безсимптомно, а в запущеній фазі з’являються симптоми астенії та свербежу. Залежно від типу антимітохондріальних антитіл, описані чотири категорії захворювання 3: тип А, що характеризується M9-позитивними анти-M9 антитілами; антитіла типу В, анти-М9 та/або анти-М2, позитивні на ІФА; тип С, з анти-М2, М4-позитивними та/або анти-М8-позитивними антитілами; тип D, з анти-М2, М4-позитивними та/або анти-m8-позитивними антитілами до ІФА та тестом на фіксацію комплементу. Типи А і В мають кращий прогноз порівняно з типами С і D.
Сучасне лікування дозволяє покращити симптоми та якість життя без лікування хвороби. Урсодезоксихолева кислота є найбільш використовуваною, дозволяє поліпшити печінкові проби та зменшити холестаз, з мінімальним симптоматичним ефектом та сумнівним прогностичним поліпшенням. Метотрексат спричиняє біохімічне та, можливо, гістологічне покращення. У деяких дослідженнях кортикостероїди показали клінічне, біохімічне та гістологічне покращення.
Лікування свербежу 14 складається з: пом’якшувальних засобів, місцевих засобів (камфора, ментол), антигістамінних препаратів, препаратів першої лінії, які секвеструють жовчні солі (холестипол, холестирамін, колесевелам), другої лінії (рифампіцин), антагоністів опіоїдів третьої лінії. перорально - налтрексон, налмефен або станозол - похідне стероїду) та остання лінія (інгібітори зворотного захоплення серотоніну - сертралін). Нездатний свербіж може отримати користь від плазмаферезу або трансплантації.
З астенією, втомою можна боротися, підтримуючи постійні помірні фізичні навантаження, введення модафінілу 13 (100-200 мг) і, можливо, метотрексату у пацієнтів з важкими формами, а також виключення або лікування інших можливих причин астенії (анемія, гіпотиреоз, депресія, порушення сну, гіпотонія, вторинна через надмірні дози гіпотензивних засобів). Доповнення жиророзчинних вітамінів необхідне пацієнтам із підвищеним рівнем білірубіну в сироватці крові через погане всмоктування.
Лікування обетиколієвою кислотою 15, агоністом рецептора фарнезоїду 5 та 10 мг, асоціювалося з поліпшенням виживання без трансплантації порівняно з плацебо. Частота виживання за 7 та 10 років лікування УДХК (урсодезоксихолевою кислотою) становила 80% та 78,7% відповідно.
Прогноз та еволюція
Сприятливі довгострокові ефекти UDCA 14 спостерігаються у пацієнтів із початком захворювання та у тих, хто має біохімічну відповідь, оцінювану через 1 рік лікування. Він визначається як рівень білірубіну в сироватці крові ≤ 1 мг/дл, лужна фосфатаза (AF) ≤ 3 x верхня межа норми та AST ≤ 2x верхня межа норми (Париж, критерії 2008) або як зниження щонайменше на 40% або нормалізація лужна фосфатаза в сироватці крові (критерії Барселони 16 2006). Інші моделі для оцінки відповіді на лікування включають критерії Роттердама 16 2009 (нормалізація сироваткового альбуміну та білірубіну, якщо один або обидва спочатку були ненормальними, або нормалізація одного, якщо обидва спочатку були ненормальними) та критерії Торонто 2010 (фосфатаза лужна ≤ 1,67 x верхня межа норми після 2 років лікування УДХК). Паризькі критерії, оновлені в 2011 році, включають: FA ≤ 1,5 x верхню межу норми, AST ≤ 1,5 x верхню межу норми та білірубін сироватки ≤ 1 мг/дл після 1 року лікування UDCA.
Наявність антинуклеарних антитіл gp210 7, anti gp62 або антицентромеру 7, мабуть, пов'язано зі зниженням виживання. Пацієнти з високим балом APRI мали нижчу загальну і вільну виживаність після трансплантації. Основним прогностичним фактором є білірубін у сироватці крові, значення якого вище 2 мг-дл асоціюється із середньою виживаністю 4 роки. 40-70% спочатку безсимптомних пацієнтів стають симптоматичними протягом 5-7 років, середня виживаність симптоматичних пацієнтів становить близько 7,5 років. Медіана виживання безсимптомних пацієнтів становить близько 16 років. Після трансплантації максимальний ризик рецидиву становить 18% через 5 років і може досягти 30% через 10 років 12 .
Моніторинг 3 пацієнтів з CBP згідно з рекомендаціями AASLD включає: тести на печінку через 3-6 місяців, щорічні функціональні тести щитовидної залози, денситометрію кожні 2-4 роки, щорічне вимірювання рівня сироваткових жиророзчинних вітамінів (A, D, K) у пацієнтів з білірубіном сироватка вище 2 мг/дл, ендоскопія верхніх відділів травлення кожні 1-3 роки у пацієнтів з цирозом або оцінка Мейо вище 4,1, відповідно УЗД черевної порожнини та дозування альфа-фетопротеїну кожні 6 місяців у пацієнтів, яких знають або підозрюють цироз.
1. Medscape - доктор медичних наук Ніколаос Т. Прсопулос - «Первинний біліарний холангіт».
2. Carey EJ et al., Lancet 2015; 386: 1565-1575.
3. Poupon R (2010). "Первинний біліарний цироз: оновлення 2010 року". J. Гепатол. 52 (5): 745-58.doi: 10.1016/j.hep.2009.11.027. PMID 20347176 .
4. Гіршфілд Г.М., Гершвін М.Є. (січень 2013 р.). "Імунобіологія та патофізіологія первинного біліарного цирозу". Щорічний огляд патології 8: 303–30. два: 10.1146/аннурев-Патол-020712-164014 . PMID 23347352 .
6. Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY (2012). "Епідеміологія первинного склерозуючого холангіту та первинного біліарного цирозу: систематичний огляд". J. Гепатол. 56 (5): 1181– два: 10.1016/j.jhep.2011.10.025 . PMID 22245904 .
7. Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M, et al. (Січень 2007). "Антитіла проти gp210 та антицентромери є різними факторами ризику прогресування первинного біліарного цирозу". Гепатологія 45 (1): 118–27. два: 10.1002/hep.21472 . PMID 17187436 .
8. Наканума Ю, Цунеяма К, Сасакі М, Харада К (серпень 2000 р.). "Руйнування жовчних проток при первинному біліарному цирозі". Найкращі практики та дослідження Бейєра. Клінічна гастроентерологія 14 (4): 549–70. два: 10.1053/поч.2000.0103 . PMID 10976014 .
9. Фонд PBC (Великобританія). "Прес-реліз щодо зміни імені PBC". Процитовано 8 липня 2015.
10. Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N (серпень 2014 р.). "Первинний біліарний цироз: перекриття з іншими аутоімунними розладами". Семінари з питань печінкової хвороби 34 (3): 352–60. два: 10.1055/с-0034-1383734 . PMID 25057958 .
11. Каплан М.М. (листопад 2004 р.). "Novosphingobium aromaticivorans: потенційний ініціатор первинного біліарного цирозу". Американський журнал гастроентерології 99 (11): 2147–9. два: 10.1111/j.1572-0241.2004.41121.x . PMID 15554995 .
12. Kaneko J, Sugawara Y, Tamura S, Aoki T, Hasegawa K, Yamashiki N, et al. (Січень 2012). "Віддалений результат трансплантації печінки живим донором при первинному біліарному цирозі". Transplant International 25 (1): 7–12. два: 10.1111/j.1432-2277.2011.01336.x . PMID 21923804 .
13. Ян Ган С, Джонг М, Каплан М.М. (жовтень 2009). "Модафініл у лікуванні виснажливої втоми при первинному біліарному цирозі: клінічний досвід". Захворювання органів травлення 54 (10): 2242–6. два: 10.1007/s10620-008-0613-3 . PMID 19082890 .
14. EASL.J Гепатол. 2009; 51: 237-267.
15. Хармс М.Х. та ін. Al, J Гепатол. 2016 рік: 64. Анотація SAT-352.
16. Кумагі Т та ін. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 2186-2194.