Новини про вибір раку нирок та адаптацію терапевтичної стратегії Urofrance
Вступ
Починаючи з 2004 року, кілька молекул, націлених на сигнальні шляхи дії ангіогенних факторів росту, отримали дозвіл на продаж, що дозволяє отримати значну терапевтичну відповідь та покращити виживання пацієнтів з метастатичним нирковим клітинним раком. Зараз існує великий вибір активних препаратів, і нові молекули знаходяться в стадії розробки. Однак нові схеми лікування регулярно оцінюються в терапевтичних випробуваннях як у метастатичних, так і в локалізованих ситуаціях. Завдання полягає в тому, щоб отримати найкращу можливу терапевтичну послідовність, поєднуючи ефективність і толерантність, аблятивні методи лікування та цілеспрямовані терапії, шляхом все більшого пристосування терапевтичної стратегії до пацієнта та до генетичного профілю пухлини.
Вибір методів лікування першої лінії метастатичного раку нирок
Завдяки кращому розумінню проонкогенних шляхів, зокрема шляху VHL-ангіогенезу, цілеспрямовані терапії майже витіснили стратегії імунотерапії на основі цитокінів при системному лікуванні метастатичного раку нирок. В даний час 7 молекул отримали дозвіл на продаж (AMM) та використовуються у Франції. Рекомендації ESMO 2012 року щодо системного лікування метастатичного раку нирок із сприятливим або проміжним прогнозом залишають вибір між 3 ефективними молекулами: сунітиніб (рівень доказовості I, рекомендація ступеня А), бевацизумаб IV у поєднанні з «інтерфероном» (рівень доказовості II, рекомендація ступеня A) та пазопаніб (рівень доказовості II, рекомендація ступеня A) (рис. 1) [1 Escudier B, Eisen T, Porta C, Patard JJ, Khoo V, Algaba F, et al. Нирково-клітинна карцинома: Керівні вказівки клінічної практики ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii65-71.
Пазопаніб - це інгібітор тирозинкінази (ТКІ), який зараз розробляється, перевагу якого над плацебо було продемонстровано в рандомізованому дослідженні фази III у пацієнтів з метастатичним раком нирок, незалежно від того, чи лікували вони цитокіном, чи ні. Крива виживання без прогресування (PFS) 155 пацієнтів, які не отримували системного лікування, з медіаною 11,1 місяця, наближалася до кривої сунітинібу або бевацизумабу з цікавим профілем токсичності [2 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Пазопаніб при локально запущеній або метастатичній карциномі нирок: результати рандомізованого дослідження III фази. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-8.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Ці результати мотивували проведення рандомізованого дослідження неінферентності COMPARZ, що порівнювало пазопаніб та сунітиніб у 1-му рядку. Представлене на ESMO у 2012 р., У цьому дослідженні порівнювали виживання без прогресування 2 груп із понад 550 пацієнтів у кожній [3 Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Рандомізоване відкрите випробування фази III пазопанібу проти сунітинібу при лікуванні першої лінії пацієнтів з метастатичною нирково-клітинною карциномою (MRCC): результати дослідження COMPARZ (Анотація LBA8_PR). Енн Онкол 2012; 23: ixe1-30.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Неповноцінність була продемонстрована в аналізі намірів для лікування із середньою виживаністю без прогресування 8,4 місяця для пазопанібу та 9,5 місяців для сунітинібу (HR [95% ДІ] = 1,047 [0,898-1,220]; стор = 0,998) (рис. 2). Не було різниці в загальній виживаності (медіана виживання 29,3 місяця для сунітинібу та 28,4 місяця для пазопанібу, стор = 0,275). Однак аналіз протокольного виживання без прогресування не підтвердив не погіршення якості пазопанібу. проти сунітиніб (медіана виживання без прогресування 10,2 місяця для сунітинібу проти 8,4 місяців для пазопанібу [HR (95% ДІ) = 1,069 (0,910-1,255)]). Через невідтворюваність результатів за протоколом залишаються сумніви щодо неповноцінності пазопанібу проти сунітиніб. При аналізі рівня об'єктивної відповіді (повна відповідь + часткова відповідь) була значна перевага на користь пазопанібу на 31% проти 25% об'єктивна відповідь (стор = 0,032), тоді як показники стабільних уражень були порівнянними у 2 групах. Таким чином було зроблено висновок, що пазопаніб не поступається сунітинібу, і його також можна використовувати в першому рядку з рівнем рекомендації IIA.
Щодо толерантності до лікування, дослідження COMPARZ, здавалося, показало різницю в профілі між двома молекулами (рис. 3). Таким чином, у пацієнтів, які отримували лікування пазопанібом, спостерігалася менша частота синдрому кисті-стопи, астенії або мукозиту, але більша частота порушень функції печінки [3 Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Рандомізоване відкрите випробування фази III пазопанібу проти сунітинібу при лікуванні першої лінії пацієнтів з метастатичною нирково-клітинною карциномою (MRCC): результати дослідження COMPARZ (Анотація LBA8_PR). Енн Онкол 2012; 23: ixe1-30.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. PISCES вивчали анкети якості життя, що оцінювали перевагу пацієнтів переважно пазопанібу порівняно з сунітинібом, але слід зазначити, що ця оцінка була проведена через 4 тижні лікування, на момент пікової кумулятивної токсичності. Однак різниця не відчувається відповідно до оцінки опитувальника FACIT-F [4 Escudier B, Porta C, Bono P, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins, R, et al. Вподобання пацієнтів між пазопанібом (Paz) та сунітинібом (сонце): результати рандомізованого подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, перехресного дослідження у пацієнтів з метастатичною карциномою нирок (mRCC) - дослідження PISCES, NCT 01064310. J Clin Oncol 2012; 30 (доповнення): абст. CRA4502.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Крім того, зменшення дози та переривання лікування для пазопанібу становили відповідно 44% та 24%. проти 51 і 19% для сунітинібу.
Інші нові молекули також були протестовані на 1-й лінії. Наприклад, акситиніб порівнювали із сорафенібом у рандомізованому дослідженні, метою якого, визнаним амбіційним, було продемонструвати 78% поліпшення виживання без прогресування захворювання [5 Hutson TE, Gallardo J, Lesovoy V, Al -Shukri S, Stus V, Bair AH та ін. Акситиніб проти сорафенібу як терапія першої лінії у пацієнтів з метастатичною нирково-клітинною карциномою (mRCC). J Clin Oncol 2013; 31: абз. LBA348.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. З Співвідношення небезпеки стратифікований на 77%, різниця в ПФС між аксітинібом (10,1 місяця) та сорафенібом (6,5 місяця) не відповідала заздалегідь визначеним критеріям значущості, а результати цього дослідження вважалися негативними. Один з найбільш перспективних напрямків досліджень стосується повернення до імунотерапії, але в більш цілеспрямованій формі. Таким чином, кілька молекул, націлених на інгібуючий рецептор, експресований на активованих Т-лімфоцитах (анти-PD1) або його ліганді (анти-PDL1), в даний час розробляються з дуже обнадійливими попередніми результатами [6 Cho D, Sosman JA, Sznol M, Gordon MS, Hollebecque A, Hamid O та ін. Клінічна активність, безпека та біомаркери MPDL3280A, сконструйованого антитіла PD-L1 у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком (mRCC). J Clin Oncol 2013; 31: абз. 4505.
Поступова еволюція метастатичного раку нирки до хронічного захворювання, а також безліч терапевтичних можливостей ставлять проблему вибору порядку введення різних молекул. Поки що результати комбінованих досліджень таргетної терапії залишаються невтішними, як у дослідженні TORAVA [7 Negrier S, Gravis G, Perol D, Chevreau C, Delva R, Bay JO, et al. Темсіролімус та бевацизумаб, або сунітиніб, або інтерферон альфа та бевацизумаб для пацієнтів із розвиненою карциномою нирок (TORAVA): рандомізоване дослідження фази 2. Lancet Oncol 2011; 12: 673-80.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Таким чином, послідовна обробка зараз є базовим підходом. TKI (аксітиніб, сорафеніб), а також інгібітори mTOR (еверолімус, темсіролімус) мають ефективність як лікування другої лінії в дослідженнях AXIS [8 Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, et al. . Порівняльна ефективність акситинібу та сорафенібу при розвиненому нирково-клітинному раку (AXIS): рандомізоване дослідження фази 3. Lancet 2011; 378: 1931-9.
Клацніть тут, щоб побачити розділ "Посилання"], INTORSECT [9 Hutson TE, Escudier B, Esteban E, Bjarnason GA, Lim HY, Pittman K, et al. Temsirolimus versu сорафеніб як терапія другої лінії при метастатичній карциномі нирок: результати дослідження INTORSECT (Анотація LBA22). Енн Онкол 2012; 23: ixe1-30.
Клацніть тут для посилань] та RECORD-3 [10 Motzer R, Barrios CH, Kim TM, Falcon S, Cosgriff T, Harker WG та ін. Запис-3: Рандомізоване дослідження фази II, що порівнює послідовний еверолімус першої лінії (EVE) та сунітиніб другої лінії (SUN) проти SUN першої лінії та EVE другої лінії у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком (mRCC). J Clin Oncol 2013; 31: абз. 4504.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. При послідовному лікуванні дослідження RECORD-3 порівнювало еверолімус, потім сунітиніб із сунітинібом, потім еверолімусом, з перехрещення між двома групами у разі прогресування. При загальній виживаності 32 місяці проти 22,4 місяця сунітиніб, тоді як еверолімус, був найбільш ефективним. Завданням на найближчі кілька років є пошук прогностичних факторів, за допомогою яких можна виявити пацієнтів, яким одна послідовність лікування може принести більшу користь, ніж інша.
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Зміна молекули буде розглядатися лише у випадку неефективності лікування або неприпустимої непереносимості. (Графа 1)