NTBC; G

Квебекська група з підтримки тирозинемії

"Жан-Франсуа Бусьєр, фармацевт та лікар Грант Мітчелл, а також дослідницька група Квебеку в NTBC Quebec Pharmacie vol. 45, п. 4, квітень 1998 р. "

медичних наук

2- (2-НІТРО-4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-БЕНЗОЙЛ) -1,3-ЦИКЛОГЕКСАНЕДІОНЕ був розроблений ICI Pharmaceuticals як гербіцид у 1980-х роках.

Розробка продукту була припинена, коли у ссавців спостерігався біологічний ефект, що виникає внаслідок селективного інгібування шляху розкладання тирозину та фенілаланіну.

З тих пір його застосовували для лікування дітей з гепаторенальною тирозинемією з, мабуть, надзвичайним успіхом протягом досліджуваного періоду.

NTBC був призначений лікарським засобом-сиротою (категорія препаратів, що визначається невеликою кількістю пацієнтів, для яких призначений препарат) на американському ринку згідно із Законом про наркотики-сироти в травні 1995 року і пропонується в Квебеку виробником Orphan Pharmaceuticals USA з грудня 1996 року 1, 2).

Тому NTBC не входить до жодного провінційного списку наркотиків.
В даний час у Квебеку фармацевтична допомога та послуги, пов’язані з купівлею та розповсюдженням NTBC, в даний час здійснюються аптечним відділом Hôpital Sainte-Justine за погодженням з програмою екстрених медикаментів Директорату. Загальний захист здоров'я.

Завдання цієї статті - проілюструвати проблему захворювань та препаратів-сирот з урахуванням місця NTBC та проблем лікування тирозинемії I типу для пацієнта, фармацевта та системи охорони здоров'я.
Клінічний контекст

Обмін речовин

Тирозин - це амінокислота, яка надходить із дієти та гідроксилювання фенілаланіну. Існує кілька негенетичних причин, що призводять до гіпертирозинемії. Тимчасове підвищення рівня тирозину не відразу наводить на думку про спадковий тирозиновий розлад (3, 4).

На малюнку I показаний шлях деградації фенілаланіну та тирозину, а також захворювання, пов'язані з дефіцитом кожного етапу катаболізму. Різноманітність симптоматики, пов’язаної із захворюваннями через дефіцит сусідніх стадій, свідчить про складність патофізіології цих захворювань. Усі три типи гіпертирозинемії мають низьку частоту, за винятком деяких генетичних ізолятів (3, 4).

Тирозинемії II та III типів

Дефіцит аутосомно-рецесивної тирозинамінотрансферази (ТАТ) призводить до II типу або внутрішньошкірно-тирозинемії, розладу, що характеризується ерозіями рогівки (сльозотеча, почервоніння, біль, світлобоязнь), не сверблячим долонно-плантарним кератозом і, у 50% пацієнтів, затримкою розвитку. З іншого боку, вважається, що високий рівень тирозину призводить до утворення кристалів тирозину в епітеліальних клітинах рогівки. Очні симптоми зазвичай починаються після першого року життя (однак, діапазон варіюється від 1 місяця до 38 років). Лікування ґрунтується на суворій дієті, щоб обмежити споживання тирозину та фенілаланіну. Тип II частіше зустрічається в Італії, але може траплятися незалежно від етнічної приналежності (4).

Спадковий дефіцит кислоти 4-гідрокси-фенілпіруват-діоксигенази (pHPPD) призводить до тирозинемії III типу. Симптоматика гіпертирозинемії III типу недостатньо відома, оскільки в науковій літературі описано мало випадків; деякі пацієнти мають неврологічні ознаки, а інші поводяться нормально.

Взаємозв'язок між неврологічними розладами та наявністю гіпертирозинемії ІІІ типу точно не встановлено. Дві транзиторні хвороби з неонатальним передлежанням, Хокінсінурія та транзиторна тирозинемія новонародженого, спричинені дисфункцією pHPPD. Ці порушення спричиняють метаболічні (наприклад: ацидоз), а іноді і неврологічні ускладнення, які частково можуть бути виправлені за допомогою дієти зі зниженим вмістом білка та введення аскорбінової кислоти (до 1 г/добу) (4).

Тирозинемія I типу

Дефіцит фумарилацетоацетат гідролази (FAH) призводить до типу I або гепаторенальної тирозинемії (HT1), важкого аутосомно-рецесивного розладу, який закінчується летально без медичного та хірургічного лікування: це часто діагностується у дітей (2, 6). Патофізіологія НТ1 обговорюється в легенді рисунку 1 (7).

Частота НТ1 становить 1 (100 000-1/120 000 живонароджених у всьому світі порівняно з 1/17 000 живонароджених у Квебеку та 1/1846 живонароджених у Сагене-Лак-Сен-Жан, де рівень носіїв становить 1/20. Ризик народження ураженої дитини для пари носіїв становить 25% для кожної вагітності (2, 4, 6, 8). До 1970 р. виявлення НТ1 базувалося на клінічних ознаках; з тих пір мережа медичної генетики Квебеку запровадила Програма скринінгу новонароджених. Сучасний метод дозволяє вимірювати рівень сукцинілацетону в крові за допомогою зразка, відібраного на промокальному папері протягом першого тижня. Нещодавній метод використання сукцинілацетону як скринінгу першої лінії на тирозинемію оцінюється. Дотепер цей метод продемонстрував бездоганну чутливість. Пренатальна діагностика може бути проведена шляхом вимірювання сукцинілацетону в навколоплідних водах, взятих із 13 тиждень вагітності (2, 4, 9).

HT1 - серйозне захворювання, яке вражає переважно три органи: печінку, нирки та периферичні нерви. У нелікованого пацієнта або пацієнта, що діє лише на дієті, зазвичай спостерігаються гострі напади печінки часто після незначної інфекції. У дитини примхливий стан і порушуються тести функції печінки (подовження тестів на згортання крові, помітне підвищення рівня альфа-фетопротеїнів та часте підвищення рівня трансаміназ, аланінамінотрансферази [ALT] та аспартатамінотрансферази [AST]. Більшість судом виникає спонтанно. після симптоматичного лікування та моніторингу інтенсивної терапії. Деякі напади переростають у фульмінантну та летальну печінкову недостатність. Еволюція печінки через кілька років призводить до цирозу у більшості дітей та важкої хронічної печінкової недостатності До 37% пацієнтів старше двох років мають гепатоцелюлярну карциному (2, 4, 6). Існує дисфункція канальців у нирках (до 80%) із збільшеною втратою фосфату в сечі та рахітом (до 40%).
Короткий зміст клінічних випробувань NTBC

Легенди
SA: сукцинілацетон, SAA: сукцинілацетоацетат, Delta-ALA: дельта амінолевулінат
Примітки:
1. відкрите дослідження
2. багатоцентрове дослідження
в. попередні неопубліковані дані, лікарня Ste-Justine у ​​співпраці з дослідниками медичної генетики та чотирма іншими лікарняними центрами (наприклад, Chicoutimi, CHUQ, Pavillon CHUL та CHUM, Pavillon St-Luc та Hôpital de Montréal для дітей) контролює лікування когорти 25 пацієнтів, які все ще лікувалися, (див. Кінець тексту для списку дослідників та співавторів).

Фармакологія та механізм дії

NTBC інгібує фермент 4-гідроксифенілпіруват-діоксигеназу (pHPPD), який каталізує перетворення 4-гідроксифенілпіруват-гомогенізату (рис. 1). Блокада впливає на зменшення концентрації сукцинілацетону в плазмі та сечі, а, отже, і концентрації фумарилацетоацетату (FAA) та малеїлацетоацетату (MAA). Крім того, це гальмування спричинює збільшення рівня тирозину та інших метаболітів у плазмі (15). Смертельна доза, що спостерігається у щурів та мишей, становить 500 мг/кг (2, 7, 15).

Фармакокінетика

Опублікованих досліджень з фармакокінетики NTBC є надзвичайним недоліком. Випробування трьох препаратів NTBC (IV, рідина та суспензія) на щурах вказують на те, що період напіввиведення препарату у плазмі крові становить приблизно 9,5 години (2). Неопубліковані дані свідчать про період напіввиведення 25-30 годин у людей (16). Біодоступність рідкої форми та суспензії становить відповідно 90,6% та 100% (2).

Клінічні тести

Побічні ефекти

NTBC переноситься добре (2, 4) Перехідна тромбоцитопенія була відзначена у чотирьох пацієнтів (22). Повідомлялося про тимчасові проблеми з очима у семи пацієнтів, включаючи світлобоязнь, серпанок рогівки та ерозії рогівки, що нагадують симптоми тирозинемії II типу (22, 23). Серед цих випадків ми виявили наявність кристалів у рогівці у пацієнта в Квебеку (рукопис у підготовці). Кристали, схоже, більше пов'язані з рівнем тирозину в плазмі, ніж з рівнями NTBC (2, 22).

Протягом початкового періоду інтенсивного моніторингу оцінюється біохімічна реакція на лікування та досліджується можливість побічних реакцій або ідіосинкратичних реакцій на NTBC. Після цього пацієнта спостерігають чотири рази на рік. У таблиці II представлено оновлення щодо ключових елементів моніторингу NTBC у дослідженні в Квебеку.

Взаємодія з наркотиками

Пацієнтам, які не лікуються або не підпадають під дієту, слід з обережністю застосовувати гепатотоксичні та нефротоксичні препарати, а також ті, які можуть індукувати порфірію (наприклад, барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, сульфаніламіди, вальпроєва кислота) (24). У пацієнтів, які отримували NTBC, на сьогоднішній день не повідомлялося про лікарські взаємодії.

Презентація продукту та вартість

Дозування, рекомендоване виробником, становить 1 мг/кг/добу, розділене на два прийоми кожні 12 годин. Розподіл не обов'язково рівний, враховуючи різні лікарські форми. В даний час дозу не можна титрувати відповідно до метаболічної відповіді (2). Ліки, розроблені в шведських лабораторіях Apoteksbolaget, доступні у желатинових капсулах по 2,5 та 10 мг. В даний час розробляється рідкий склад. До 1996 року капсули виготовлялися аптечним відділенням лікарні Сент-Жюстін із порошкоподібного запасу, який постачали шведські дослідники. Препарат стабільний протягом 6-12 місяців при кімнатній температурі. Проводяться дослідження для перевірки стабільності через 24 місяці. За потреби рецептуру можна посипати продуктами, що входять до раціону (2). Зверніть увагу, що препарат не має смаку і що діюча рецепція добре сприймається дітьми.

ТаблицяIIМоніторинг пацієнтів, які отримували NTBC відповідно до протоколу Квебеку

NTBC коштує від 4,50 до 5,50 канадських доларів за міліграм залежно від рецептури. Ціна в канадських доларах змінюється залежно від курсу обміну. Когорта з 25 активних пацієнтів, які брали участь у дослідженні в Квебеку, має середній вік 4,9 року та середню вагу 18,7 кг (діапазон від 4 до 45 кг); вони отримують в середньому 18,6 мг/день NTBC. Річна вартість на пацієнта коливається від 7500 до 70 000 доларів США (пацієнт 45 кг). Щорічні витрати, передбачені на 1 січня 1998 р. Для когорти Квебеку, становлять приблизно 820 000 дол. США, а зростаюче збільшення витрат залежить від збільшення ваги пацієнтів та додавання нових виявлених випадків. На сьогоднішній день жодні фармакоекономічні дослідження не досліджували тирозинемію. Наразі лікарня Сент-Жустін та Міністерство охорони здоров’я та соціальних служб обговорюють умови фінансування лікування цієї хвороби, і рекомендації будуть запропоновані як частина лікарської політики щодо полегшення доступу до наркотиків-сирот. Основні поради для пацієнтів та батьків представлені нижче.

HT1 є однією із захворювань-сиріт, що цікавлять фармацевтів Квебеку, оскільки вона частіше зустрічається в Квебеку, ніж де-небудь ще у світі; крім того, вона проходить тестування при народженні та підтримується мережею генетиків по всій провінції. Це цікавий приклад проблем, що спостерігаються на ринку наркотиків-сирот.

NTBC є першочерговим препаратом для лікування НТ1 у короткостроковій та середньостроковій перспективі, оскільки він запобігає або істотно знижує ризик гострих нападів, і немає дешевших альтернатив. Обмежені дані про маркетинг піднімають важливі наукові запитання, які може допомогти вирішити когорта Квебеку: які довгострокові наслідки NTBC на прогресування захворювання та на розвиток дитини? Чи може NTBC запобігти гепатокарциномі? Яка оптимальна доза та інтервал дозування?

В даний час у Квебеку фармацевтична допомога та послуги (придбання та розповсюдження) надаються аптечним відділенням лікарні Сент-Жустін. Дітей з тирозинемією, як правило, не госпіталізують і, ймовірно, використовують інші ліки у своєму домашньому середовищі. Фармацевт лікарні Сент-Жюстін може зв'язатися з фармацевтами, щоб дізнатися повну фармацевтичну картотеку пацієнтів. Також громадським фармацевтам рекомендується звертатися до фармацевта закладу у разі виникнення аномалії (наприклад: побічна реакція після взаємодії з іншим ліками). Знання хвороби, препарату та контексту може покращити амбулаторну фармацевтичну допомогу та пропоновані послуги, особливо коли ці діти приймають інші ліки.
NTBCПоради пацієнтам та батькам

  • У короткостроковій та середньостроковій перспективі NTBC є першочерговим препаратом для лікування тирозинемії типу I. Він може зменшити або навіть виключити ризик печінкових та неврологічних нападів. NTBC діє, вибірково пригнічуючи етап розщеплення тирозину, який зменшує сполуки, які можуть бути шкідливими для печінки.
  • Довготривалі наслідки NTBC залишаються визначеними, отже, важливість суворого моніторингу та участі у поточному дослідницькому дослідженні.
  • NTBC можна приймати з їжею або без їжі; якщо пропущена доза, дозу можна приймати, якщо залишається більше половини інтервалу лікування, інакше регулярний графік відновлюється для наступної дози.
  • Скажіть своєму лікарю, якщо ви помітили такі симптоми: біль або печіння в очах, особливо під час впливу світла, біль у животі, біль у нижніх кінцівках, кровотеча.
  • З будь-якої проблеми, що стосується самого препарату, зверніться до пані Марі-Франс Гойєр, фармацевта лікарні Сент-Жустін, за номером (514)345-4603.
  • NTBC слід зберігати в безпечному місці при кімнатній температурі та в недоступному для дітей місці.

Сиротині хвороби вражають обмежену кількість пацієнтів, і багатьом діагностують та лікують у педіатрії. Систематичне спостереження за когортою пацієнтів, які страждають на рідкісне захворювання, та перегрупування фармацевтичної допомоги та послуг на одному сайті сприяють проведенню консультацій між зацікавленими сторонами та розробці стратегії лікування сирітських захворювань у Квебеку.

У Канаді та Квебеку. немає законів чи державної політики щодо сприяння розробці, збуту та фінансуванню наркотиків-сирот. У США закон (Закон про наркотики-сироти) сприяє розробці терапевтичних молекул для рідкісних захворювань, надаючи, зокрема, право на ексклюзивність на сім років та податкові пільги. Ціна препаратів-сирот дуже висока, враховуючи таку ексклюзивність. Однак слід пам’ятати, що без цього закону декілька молекул з очевидною терапевтичною ефективністю, ймовірно, ніколи б не продавались на таких невеликих ринках.

Враховуючи сучасні тенденції, спрямовані на заохочення фармацевтичного розвитку в Канаді та, зокрема, у Квебеку, ми можемо сподіватися, що картотека таких препаратів-сирот, як NTBC, буде прогресувати.

Автори висловлюють подяку пані Марі-Франс Гоєр та пану Жану-Марку Форесту, фармацевтам лікарні Сент-Жюстін, які співпрацювали над початковим формулюванням, а також фармацевтичними послугами, що пропонуються пацієнтам. Вони хочуть подякувати
також А. Капуа, Ю. Лефевр, Л. Лонгтін, К. Фоммарін, М. М. Квач, Д. Регімбальд, Groupe d'Aide aux enfants tyrosinémiques du Québec (G.A.E.T. Q.). Гійом Флері, студент 4 курсу фармації та фармацевти з педіатричного інформаційного центру Сент-Жюстін для документальних досліджень.

За цю колонку відповідає Наталі Маркотт, B. Pharm., M.5c. та Josée Manineau, B. Pharm., M.Sc.

Остаточна версія представлена ​​2 лютого 1998 року та переглянута доктором Рейчел Лафрамбуаз. член Квебецької дослідницької групи з питань NTBC та Наталі Маркотт.

Для всієї кореспонденції:

    • Жан-Франсуа Бусьєр, магістр, магістр біографії . FCSHP, Фармацевтичний факультет Монреальського університету - запрошений професор

Завідувач аптечним відділенням лікарні Сент-Жустін
3175, c. де ла Кот Сент-Катрін Монреаль (Квебек)
H3T 1C5
Телефон (514) 345-4603
Факс (514) 345-4820
Електронна адреса: [email protected]

Координатор дослідницької групи Квебеку з питань NTBC
Кафедра медичної генетики
Лікарня Сент-Жустін
Квебекська дослідна група NTBCГрупа складається з наступних осіб:

  • Дж. Ларошель, доктор медичних наук (Hôpital de la Sagamie)
  • C. Scriver, MD, E. Treacy, MD (Монреальська дитяча лікарня),
  • Д. Фенівес, доктор медичних наук (CHUM, Павільон Сен-Люк).
  • Ф. Альварес. Доктор медичних наук, доктор медицини Л. Даллер, доктор медичних наук Дж. Дюбуа, доктор філософії К. Дюпюі, доктор медичних наук Ф. Фоше,
  • М. Ламберт, доктор медицини, С. Мелансон. Доктор медицини, доктор медичних наук Г. Мітчелл, доктор медичних наук К. Паради, доктор медичних наук В. Фан, доктор медичних наук А. Раскін (Hôpital Sainte-Justine),
  • А. Греньє. Магістр.,
  • Р. Лафрамбуаз, доктор медичних наук (CHUQ, Павільйон CHUL).
  • К. Реймонд, доктор медицини, П. Рінальдо. Доктор медичних наук (Йельський університетський медичний факультет, штат Коннектикут, США),
  • Е. Холм, доктор медичних наук, доктор медичних наук С. Ліндштедт (лікарня Сальгрена, Гетеберг, Швеція).

Залиште коментар скасувати відповідь

Ви повинні увійти в систему, щоб залишити коментар.