Обетихолова кислота

Агоніст рецептора фарнезоїду X для лікування первинного жовчного холангіту

Матіас Деш, Когль поблизу Відня

обетихолова

Похідне жовчної кислоти обетихолева кислота (Ocaliva®) було затверджено Європейською комісією 12 грудня 2016 року зі статусом "препарат-сирота" для лікування первинного жовчного холангіту. На додаток до урсодезоксихолевої кислоти, на яку багато пацієнтів реагують неадекватно, у терапії другого ряду для цього хронічного захворювання доступна ще одна речовина, яка у деяких пацієнтів важко піддається лікуванню.
Медикаментозна терапія 2017; 35: 211-5.

Область індикації

Обетихолова кислота (Ocaliva ®) застосовується для лікування первинного жовчного холангіту (PBC) у поєднанні з урсодезоксихолевою кислотою (UDCA) у дорослих, які не реагують належним чином на UDCA або як монотерапія у дорослих, які не переносять UDCA [4].

фармакологія

Фармакодинаміка (механізм дії)

Рис. 1. Ентерогепатичний цикл жовчних кислот [після 7] Опис: див. Текст. ASBT: верхівковий транспортер жовчі, пов’язаний натрієм; BSEP: насос для експорту жовчної солі; FGF: фактор росту фібробластів; FGFR4/KLB: рецептор фактора росту фібробластів 4-Klothoβ; FXR: рецептор фарнезоїду X; IBABP: білок, що зв’язує жовчну кислоту з клубової кишки; NTCP: Na + -таурохолат, що транспортує поліпептид; OST: транспортер органічної розчиненої речовини; SHP: короткий гетеродимерний партнер

Фармакокінетика

Пікова концентрація OCA у плазмі крові (Cmax) досягається приблизно через дві години (tmax) після перорального прийому. На поглинання ОСА їжа істотно не впливає. ОСА та його кон’югати демонструють високе зв’язування з білками плазми крові понад 99%, об’єм розподілу ОСА становить 618 л. Обсяг розподілу кон'югатів поки невідомий. У печінці ОСА в основному кон’югується з таурином і гліцином і секретується в жовчі. Похідні ОСА, гліцину та таурину всмоктуються в тонкому кишечнику, що призводить до ентерогепатичного кровообігу, який виражений для жовчних кислот. Кон'югати декон'югуються в клубовій кишці і товстій кишці кишковими бактеріями, утворюючи ОСА, який у свою чергу всмоктується або виводиться з організму. Екскреція з фекаліями становить понад 87%, лише 3% виводиться з сечею. Після щоденного прийому всередину накопичуються кон'югати, співвідношення метаболіт-ОСА для метаболіту гліцину становить 13,8, а для метаболіту таурину 12,3. Така ж фармакологічна активність, як для ОКА, визначалась in vitro для обох метаболітів. Інший метаболіт, 3-глюкуронід з ОСА, не виявляє фармакологічної активності, про яку варто згадувати [4].

Клінічні результати

Дані про ефективність

Рандомізоване багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III POISE (PBC OCA International Study of Efficacy) перевіряло ефективність та безпеку обетихолової кислоти при первинному жовчному холангіті [11]. Критерії включення включали концентрацію АП у сироватці крові, яка принаймні в 1,67 рази перевищувала верхнє значення норми та концентрацію білірубіну, яка в 2 рази перевищувала верхнє значення норми. Всього було включено 216 учасників, з яких 200 не відповіли або відповіли недостатньо на попередню терапію UDCA, а 16 показали непереносимість UDCA. Середній вік учасників був 56, 91% - жінки. Пацієнтів рандомізували на три групи і отримували протягом 12 місяців:

  • Рука A: OCA 5 мг один раз на день, збільшити залежно від переносимості до 10 mg один раз на день через шість місяців (n = 70)
  • Група B: OCA 10 мг один раз на день (n = 73)
  • Рука C: плацебо (n = 73)

93% учасників продовжували приймати УДХК паралельно.

Первинна складова кінцева точка включала зниження рівня АП у сироватці крові нижче 1,67 рази верхньої межі зі зниженням щонайменше на 15% від вихідного рівня та рівня білірубіну в нормі через 12 місяців. Вторинні кінцеві точки включали рівні AP, GGT, аланінамінотрансферази, загального та кон'югованого білірубіну, протромбіновий час та міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) у плазмі крові.

Згідно з аналізом наміру лікувати, 47% (рука А), 46% (рука В) та 10% (рука С) досягли первинної кінцевої точки (р 0,001 порівняно з плацебо) через рік. Рівні АР у сироватці крові знизились на –113 U, –130 U та –14 U (середній найменший квадрат похибки; р 0,001 у кожному випадку проти плацебо). Загальний білірубін змінився на –0,3 мкмоль/л, –0,9 мкмоль/л та +2,0 мкмоль/л (р 0,001 у кожному випадку проти плацебо). Ступінь фіброзу печінки (з використанням неінвазивного методу) не відрізнялася у трьох групах через 12 місяців. Після фази сліпоти учасники мали змогу взяти участь у п'ятирічному відкритому додатковому дослідженні, причому пацієнти в групі плацебо також отримували лікування обетихоловою кислотою. У пацієнтів, які отримували верум під час сліпої фази, результати вторинної кінцевої точки зберігалися навіть через два роки. Пацієнти, які спочатку отримували плацебо, досягли подібних результатів з подальшою терапією обетихоловою кислотою, як у групах А та В сліпої фази [11].

Дані про толерантність

небажані ефекти

Обетихолова кислота, як правило, добре переноситься. Протягом періоду дослідження найпоширенішими симптомами були свербіж, симптом, який також пов'язаний із захворюванням. В групі А 56% пацієнтів відзначали свербіж, 68% - в групі В та 38% - на плацебо. Іншими несприятливими ефектами були втома (16% проти 23% проти 14%), головний біль (17% проти 8% проти 18%) та назофарингіт (24% проти 18% проти 18%). Серйозні побічні ефекти були більш поширеними при застосуванні веруму (16% проти 11% проти 4%). Частота відсіву становила 1% у групі титрування та 11% у групі, що отримувала 10 мг. Свербіж, що виник на початку терапії, зменшувався в процесі лікування [4, 11].

Толерантність під час вагітності та годування груддю

Дослідження на тваринах не показали жодних репродуктивних токсичних ефектів на обетихолову кислоту. Однак, оскільки відсутні дані щодо застосування вагітним жінкам, обетихолова кислота не повинна застосовуватися під час вагітності. Невідомо, чи виділяється ця речовина у грудне молоко. Що стосується фармакології жовчних кислот, то не можна припускати, що це зачепить немовля. Тому слід зважити користь та ризик, незалежно від того, відмовлятись від годування груддю, чи терапію обетихоловою кислотою перервано чи терапію відмовлено [4].

Дані про взаємодію

Одночасне застосування обетихолової кислоти та варфарину призвело до зменшення INR. Тому INR слід ретельно перевіряти при одночасному використанні. Аналогічний підхід рекомендується застосовувати для антагоністів вітаміну К, фенпрокумону та аценокумаролу, які в основному використовуються в Європі і для яких на сьогодні відсутні дані взаємодії. Обетихолева кислота може підвищити рівень плазмових речовин, які метаболізуються через ізофермент цитохрому P450-1A2. Рекомендується моніторинг терапії речовин з вузьким терапевтичним діапазоном (теофілін, тизанідин).

Ефективність обетихолової кислоти знижується завдяки смолам, що зв’язують жовчні кислоти, таким як холестирамін або колесевелам. При одночасному застосуванні обетихолову кислоту слід приймати принаймні за чотири-шість годин до або після введення смоли, що зв’язує жовчні кислоти [4].

Спеціальні групи пацієнтів

Оскільки менше 3% обетихолової кислоти виводиться нирками, а популяційні фармакокінетичні аналізи не виявили впливу на фармакокінетику обетихолової кислоти, коригування дози у разі порушення функції нирок не потрібне.

Обетихолова кислота метаболізується в печінці та кишечнику. У пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігається підвищений вплив ОКА порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дози необхідна при дисфункції печінки згідно з класифікаціями В і С за Чайлдом-П'ю [4].

Протипоказання

Препарат не можна застосовувати у разі підвищеної чутливості до активної речовини або інших компонентів таблетки або у випадку тотальної обструкції жовчних шляхів [4].

Індикація, дозування, використання та поводження

Обетихолева кислота схвалена для лікування первинного біліарного холангіту, асоційованого з УДХК, у дорослих, які мають неадекватну реакцію на УДХК, або як монотерапія у дорослих, які не переносять УДХК.

Початкова доза становить 5 мг один раз на день під час їжі або без їжі. При хорошій переносимості дозу слід збільшувати до 10 мг один раз на день через шість місяців, щоб забезпечити оптимальну відповідь на терапію. Якщо під час терапії виникає нестерпний свербіж, можливі різні втручання. З одного боку, цей небажаний лікарський ефект можна лікувати антигістамінними препаратами та смолами, що зв’язують жовчні кислоти (дотримуйтесь інтервалу часу при прийомі обетихолової кислоти), з іншого боку, дозу можна зменшити до 5 мг обетихолової кислоти через день, якщо 5 мг на день не переноситься, або до 10 мг через день якщо 10 мг на добу не переноситься. Також можливі перерва у терапії на два тижні та нова спроба терапії меншою дозою з дозою, збільшеною до 10 мг на день, залежно від переносимості. Якщо ці заходи не дають результату, слід розглянути питання про припинення лікування обетихоловою кислотою.

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів старше 65 років та пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінковою недостатністю з Child-Pugh A. Людям з проблемами печінки типу В або С по Child-Pugh обетихолову кислоту слід давати у дозі 5 мг один раз на тиждень. Якщо через три місяці адекватної реакції на лікування (адекватного зниження АП та білірубіну) досягти не вдається, дозу можна збільшити до 5 мг двічі на тиждень (принаймні три дні між дозами) залежно від переносимості або до 10 мг двічі, якщо переноситься на тиждень (принаймні три дні між дозами) [4].

Оцінка та перспектива майбутнього

З економічної точки зору, Ocaliva ® має додаткові щорічні витрати на терапію близько 51 500 євро. Оцінка спільного федерального комітету щодо додаткової вигоди більше не потрібна, оскільки схвалення як лікарського засобу для лікування рідкісних станів означає, що додаткова медична вигода вважається доведеною затвердженням.

В даний час ефект обетихолової кислоти перевіряється на інші захворювання, такі як неалкогольний стеатогепатит (NASH), первинний склерозуючий холангіт (PSC), атрезія жовчних шляхів (BA) та діарея, пов’язана з жовчними кислотами (BAD).

Лікар. вип. нац. Маттіас Деш вивчав фармацію в Університеті Регенсбурга. Отримавши ліцензію на медичну практику, він здобув ступінь доктора філософії в Технічному університеті Мюнхена та Університеті Регенсбурга в галузі фармакології щодо cGMP-залежних протеїнкіназ у гладких м’язах. Він регулярно пише статті для «медикаментозної терапії». [Фото: приватне]

Заява про конфлікт інтересів

Маттіас Деш стверджує, що конфліктів інтересів немає.