Очищення стратегій консолідації твердих усних форм у закладах
На сьогоднішній день пероральні препарати становлять найважливішу категорію фармацевтичних та харчових форм. Сотні виробників по всьому світу виробляють тисячі продуктів у формі таблеток, капсул та порошків, які часто називають твердими пероральними формами (FOS).
У Сполучених Штатах Америки (США) в регламенті cGMP щодо фармацевтичних препаратів зазначено, що «обладнання та посуд слід чистити, підтримувати та стерилізувати через відповідні проміжки часу, щоб запобігти несправностям або забрудненню, що може вплинути на безпеку, ідентичність, міцність, якість або чистоту наркотик »(1). Так само, у червні 2007 року Міністерство охорони здоров'я та соціальних служб США, Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) видали розпорядження щодо дієтичних добавок.
У цьому регламенті зазначено, що виробники «повинні утримувати, чистити та стерилізувати належним чином все обладнання, посуд та інші контактні поверхні, що використовуються для виготовлення, упаковки, етикетування або обробки компонентів або харчових добавок» (2) .
З огляду на це, всі виробники FOS, що постачають продукцію до США, повинні мати програму очищення, щоб відповідати цим правилам.
Продукти FOS містять один або кілька активних компонентів, які можна класифікувати як фармацевтичні (наприклад, парацетамол, ібупрофен тощо) або харчові (наприклад, вітаміни, мінерали, рослини тощо). Залежно від продукту, він може містити кілька допоміжних речовин (інертних інгредієнтів), що використовуються в якості наповнювачів, дезінтегрантів, в'яжучих речовин, мастильних матеріалів, барвників та/або покриттів. Широкий вибір діючих речовин та допоміжних речовин, а також варіації продуктів ускладнюють для компаній визначення єдиної стратегії очищення для виробничих операцій FSO, ускладнюючи дотримання правил цГМФ.
Розчинність продуктів FOS
Дані про розчинність активного компонента у воді часто легко отримати або отримати. Коли використовується інший засіб для чищення, крім води, слід збирати такі ж дані. Взагалі, органічні розчинники не є загальновживаними миючими засобами виробників FOS через труднощі видалення їх залишків у поєднанні з проблемами довкілля та особистої безпеки. Здебільшого виробники FOS проводять очищення ручними методами (наприклад, щіткою, паперовим рушником, поролоном або пульверизаторами тощо) за допомогою миючого засобу у водному складі.
Часто припускають, що діюча речовина з нижчою розчинністю найважче очищається і, отже, є “гіршим випадком”, але кілька факторів можуть ускладнити це припущення.
По-перше, діюча речовина є лише одним із багатьох компонентів, присутніх у рецептурі продукту FOS. Інші інгредієнти, які називаються допоміжними речовинами, наповнювачами або неактивними інгредієнтами, можуть впливати на розчинність активної речовини. По-друге, допоміжні речовини часто важче очистити, ніж діюча речовина. По-третє, такі параметри, як рН та температура миючого розчину, можуть впливати на розчинність активної речовини. Крім того, коли використовується рецептурний миючий засіб, розчинність активної речовини може бути покращена за рахунок присутності у складі миючого засобу декількох компонентів (наприклад, кислот, основ, хелаторів, диспергаторів або поверхнево-активних речовин).
У будь-якому випадку, розчинність активної речовини може бути корисними даними з точки зору оцінки ризику для визначення найгіршого випадку забруднення.
Токсичність продуктів FOS
У фармацевтичній промисловості межі прийнятності залишкових активних речовин часто обчислюються з використанням мінімального добового споживання активної речовини у щойно виготовленому продукті та максимального щоденного споживання наступного продукту, який повинен бути виготовлений. Цей граничний розрахунок базується на найнижчій терапевтичній дозі і був прийнятий у цій галузі більшістю виробників ліків для встановлення науково обґрунтованих меж для підтвердження очищення. Термін "мінімальна добова доза" відноситься до мінімальної призначеної дози активної речовини, яка може викликати бажаний фармакологічний ефект у пацієнта. Для пероральних форм прийому рекомендований коефіцієнт безпеки 0,001 (5) .
Оскільки харчові добавки не є ліками, застосування фармацевтичного розрахунку може бути нерелевантним, оскільки фармакологічна інформація недоступна для більшості активних харчових речовин, що використовуються в цих продуктах. Інший показник, такий як рекомендована дієта, може бути вказаний на етикетці продукту або в інших посиланнях, але ці рекомендовані значення можуть сильно відрізнятися.
Харчові добавки можна приймати з багатьох причин, і їх дозування може залежати від індивідуальних потреб, тому рекомендації дієтолога можуть бути різними. Отже, рекомендований прийом їжі не є належним замінником терапевтичної дози, як це має місце з лікарськими препаратами. Існують інші варіанти розрахунку залишкових меж, які можна розглянути натомість.
Інший метод розрахунку допустимих меж заснований на використанні даних про токсичність для тварин замість мінімального щоденного споживання. Цей метод особливо корисний для встановлення меж для речовин, які не призначені для терапевтичного використання.
Інформація про токсичність повинна включати шлях введення, випробувані види та використану міцність. Наприклад, пероральний LD50 (летальна доза для 50% населення) у щурів або мишей зазвичай доступний для порівняння з пероральними продуктами.
Дані про токсичність, такі як LD50, можуть бути використані для визначення допустимого добового споживання (ADI) потенційного забруднювача. ADI враховує масу тіла (наприклад, 25 кг для дитини або 70 кг для дорослого) для досягнення "безпечної дози". Тоді такий розрахунок дієтичної добавки, що використовує пероральний LD50, буде таким:
У цьому рівнянні відповідним запасом міцності є комбінація коефіцієнта безпеки (наведеного в базовій лінії як> 1000 для тривалого або життєвого впливу препарату) та модифікуючого коефіцієнта (зазвичай включається від 1 до 10, на основі судження токсиколога, який приймає рішення) (6-8). ADI можна використовувати для розрахунку гранично допустимого забруднення (MACO) для наступної партії продукту, наприклад:
Отже, решта залишкового розрахунку може слідувати стратегії, подібній до тієї, що представлена в декількох посиланнях (5,9). Значення MACO, разом із загальною загальною площею та/або кінцевим об’ємом промивання, може бути використано для визначення граничних залишків для кожного мазка або зразка для промивання відповідно.
Дані про пероральну токсичність, як правило, доступні для харчових активних речовин, схвалених FDA. Для активних речовин або продуктів, для яких дані про токсичність обмежені або недоступні, ADI може тоді базуватися на принципі порогу токсикологічної проблеми (SPT) або за допомогою допустимого щоденного впливу (ADE) або дозволеного щоденного впливу (PDE). (10-12). Для групи продуктів ліміт прийнятності для очищення повинен базуватися на найнижчому значенні MACO, визначеному для групи продуктів (9) .
Дані токсичності, що використовуються для визначення межі прийнятності, повинні бути ретельно зважені з продуктом (-ами), який найважче очистити (13) .
Визначення продукту, що найважче очищається, ґрунтується на розчинності активної речовини, історичній інформації, отриманій від операторів, відповідальних за очищення/видалення продукту з поверхонь, та/або лабораторних дослідженнях. Використання лабораторних досліджень може допомогти визначити такі критичні параметри очищення, як вибір температури та тривалості очищення, миючого засобу та концентрації. Дані лабораторних досліджень також можуть бути використані для визначення стандартних процедур очищення, що полегшує об'єднання продуктів для чищення. Лабораторні дослідження чистоти також можуть допомогти визначити найбільш важкі для очищення залишки для даного набору параметрів очищення.
Матеріали і методи
Під час підготовки лабораторних випробувальних зразків таблетки подрібнювали, м’які капсули розкривали, а їх вміст наносили у вигляді розсипчастого порошку або спресовували на 304 поверхні купонів з нержавіючої сталі 2В. Рідина з внутрішньої сторони м’яких капсул наносилася безпосередньо на купони. Різне застосування на купонах моделювало різні залишкові умови, що спостерігалися під час виготовлення.
Купони з покриттям чистили максимум 60 хв. або до тих пір, поки вони не досягнуть таких результатів очищення: Очищення візуально (VP), без розриву водної плівки та гравіметричної маси менше або дорівнює 0,1 мг залишку в купоні (приблизно 0,5 - 1, 0 мкг/см 2). На рисунку 1 наведено наочну ілюстрацію забрудненого купона, невдалого візуального тесту та невдалого тесту на розрив водної плівки.
Малюнок 1: Брудний талон зліва; збій зорового тесту в центрі; несправність тесту на розрив водної плівки праворуч.
Лабораторні дослідження очищення проводили за допомогою методу перемішування з перемішуванням для порівняння різних водних чистячих засобів. Незважаючи на те, що ручне очищення зазвичай використовується у виробництві харчових добавок, обране занурення було обрано для усунення мінливості оператора, типової для ручних методів очищення. Крім того, метод збудженого занурення також може бути використаний для оцінки фактичних показників чистячих хімікатів, оскільки він використовує лише мінімальну механічну силу.
Оціненими миючими засобами були: деіонізована вода (DI), миючий засіб з нейтральним pH, кислий миючий засіб та лужний миючий засіб. Під час дослідження використовувались кімнатні (20-25 ° C), 45 ° C і 60 ° C. Якщо купон був успішно очищений при нижчій температурі, то більш висока температура не оцінювалась (для ручного очищення зазвичай рекомендується температура 45 ° C або нижче). Концентрацію обраного рецептурного миючого засобу встановили на рівні 1% об./Об. Нижчі ефективні концентрації миючого засобу бажані, оскільки вони можуть вплинути на безпеку оператора, зменшити обсяг необхідного нейтралізатора (якщо такий є), мінімізувати необхідний об'єм промивної води та оптимізувати ефективне використання сформульованого миючого засобу. Врешті-решт, час контакту між ґрунтами та миючим розчином збільшувався (максимум до 60 хвилин) до отримання бажаних результатів.
На малюнках 2-5 (нижче) узагальнено результати, отримані для води DI та оцінених складових миючих засобів. На кожній діаграмі згадуються ґрунти, які були успішно очищені певним миючим засобом, а також температура та час контакту, необхідні для отримання прийнятних результатів очищення.
На малюнку 6 узагальнено грунт грунтів, які не були успішно очищені водою DI або одним із миючих засобів при бажаній концентрації 1% об./Об., Навіть для найнижчих параметрів температури та часу контакту. Для цих ґрунтів оцінювали вищу концентрацію миючого засобу 5% об./Об. Лужний миючий засіб був єдиним препаратом, який досяг прийнятних результатів очищення для більшості випробуваних грунтів. М'які капсули з вітаміном Е не були успішно очищені водою DI, 1% об'ємних або 5% об'ємних чистячих засобів, оцінених у цьому дослідженні. Однак м'які капсули з вітаміном Е успішно очищаються за допомогою двох продуктів, лужного миючого засобу, що містить 1% об./Об., А також додаткового миючого засобу, що містить 1% об./Об. Перекису водню, протягом 30 хв. при 60 ° C. Якщо м’які капсули з вітаміном Е вважаються “найгіршим випадком” у цій оцінці очищення, то цей метод із двох частин також повинен бути ефективним для всіх інших оцінених продуктів.
Додаткові оцінки можуть бути проведені для підтвердження процедури очищення одного елемента для всіх вітамінів та мінералів.
Рисунок 2: Підсумок параметрів очищення, отриманих для добавок, успішно очищених лише водою DI. На малюнку показано температуру та мінімальний час контакту, необхідний для забезпечення чистоти тест-купонів.
Рисунок 3: Підсумок параметрів очищення, отриманих для добавок, успішно очищених нейтральним миючим засобом. На малюнку показано температуру та мінімальний час контакту, необхідний для забезпечення чистоти тест-купонів.
Малюнок 4: Зведення параметрів очищення, отриманих для добавок, які успішно очищаються кислим миючим засобом. На малюнку показано температуру та мінімальний час контакту, необхідний для забезпечення чистоти тест-купонів.
Рисунок 5: Підсумок параметрів очищення, отриманих для добавок, успішно очищених лужним миючим засобом. На малюнку показано температуру та мінімальний час контакту, необхідний для забезпечення чистоти тест-купонів.
Рисунок 6: Підсумок параметрів очищення, отриманих для добавок, які успішно очищені з більшою концентрацією лужного миючого засобу. На малюнку показано температуру та мінімальний час контакту, необхідний для забезпечення чистоти тест-купонів.
Використання м’яких капсул вітаміну Е як найскладнішого для очищення плям
М'які капсули з вітаміном Е були єдиними продуктами, що вимагали поєднання двох миючих засобів. Загалом, це були найважчі для очищення плями, тому один із варіантів - очистити всі інші продукти, використовуючи ту саму процедуру очищення, яка рекомендована для м’яких капсул з вітаміном Е.
Валідацію можна провести для м’яких капсул вітаміну Е з допустимою залишковою величиною на основі границь найбільш токсичної діючої речовини групи - селену. Попередня оцінка може знадобитися для підтвердження того, що м'які капсули з вітаміном Е можуть бути успішно очищені у визначених межах. Якщо це неможливо, то можна провести дві окремі перевірки, застосовуючи процедуру очищення, рекомендовану для м’яких капсул з вітаміном Е. Одна з перевірок проводиться для м’яких капсул з вітаміном Е, обмежуючи процедури очищення на основі токсичності наступної найбільш токсичної активної речовини . Інша перевірка проводиться щодо селену на основі обмежень токсичності селену. Поєднання цих двох досліджень могло б становити підтвердження «гіршого випадку» групи з точки зору найбільш важких для очищення та найбільш токсичних ґрунтів.
Застосування м'яких капсул вітаміну Е, м'яких капсул вітаміну А, м'яких капсул вітаміну D та ущільненого сульфату заліза як найбільш репрезентативних для очищення грунтів
1. Оскільки м’які капсули з вітаміном Е - це єдині продукти, для яких потрібна комбінація двох миючих засобів, може бути проведено перевірочне дослідження, в якому рекомендована процедура очищення та прийнятна залишкова цінність будуть базуватися лише на м’яких капсулах вітаміну Е. вітаміну Е. Це буде матриця “одного продукту”, яка застосовуватиметься лише для очищення м’яких капсул вітаміну Е.
2. Друга матриця продуктів включатиме всі інші продукти і базуватиметься на рекомендованій процедурі очищення софтгелів вітаміну А, софтгелів вітаміну D та ущільненого сульфату заліза, які дотримуватимуться тієї ж процедури.
Для одного з цих ґрунтів можна провести валідацію з прийнятною залишковою величиною на основі меж, отриманих для селену, або провести два окремих дослідження валідації, дотримуючись рекомендованої процедури очищення м’яких капсул вітаміну. А, м’які капсули вітаміну D та ущільнені сульфат заліза.
Проводиться валідація для одного з вищезгаданих ґрунтів на ваш вибір з обмеженнями очищення на основі токсичності наступних найбільш токсичних діючих речовин.
Інша перевірка проводиться для селену на основі границь токсичності для селену.
Розробка єдиної процедури очищення декількох продуктів, що виготовляються на одній лінії обладнання за допомогою лабораторних досліджень, може дозволити використовувати науково обґрунтовані стратегії групування. Стратегії групування можуть різко зменшити обсяг протоколів перевірки очищення. Скорочення протоколів перевірки чищення може заощадити час, ресурси та гроші без шкоди для якості.