Оголошення заяви Комісії з питань радіологічного захисту (з урахуванням гендерних аспектів

Повернімося до часткового списку Федерального міністерства навколишнього середовища, охорони природи та ядерної безпеки

Гендерні відмінності в радіаційній чутливості - епідеміологічні, клінічні та біологічні дослідження

оголошення

Висновок комісії з радіаційного захисту

Прийнятий на 236-му засіданні Комісії з радіаційного захисту 17/18. Вересень 2009 р

Зміст

Епідеміологічні дослідження

Клінічні дані після променевої терапії

Радіобіологічні дослідження

Короткий висновок

Короткий зміст радіаційних епідеміологічних висновків

Оцінка іншими національними та міжнародними установами

Індивідуальні дослідження

Звіт про смертність людей, що пережили атомні бомби - солідні пухлини (Preston et al. 2003)

Звіт про частоту розвитку солідних пухлин у осіб, що пережили атомні бомби (Preston et al. 2007)

Спільне дослідження щодо виникнення радіаційно-індукованого
Рак щитовидної залози (Ron et al. 1995)

Дослідження щодо захворюваності на рак щитовидної залози згідно
аварія на Чорнобильській АЕС (Jacob et al. 2006, SSK 2006)

Дослідження дітей та підлітків з Брянська щодо виникнення
раку щитовидної залози після аварії на ЧАЕС
(Іванов та ін., 2006)

Рак легенів після лікування хвороби Ходжкіна та порівняння
з результатами інших досліджень (Gilbert et al. 2003)

Рак легенів у працівників компанії «Маяк» (Gilbert et al. 2004)

Органоспецифічна захворюваність та смертність після мозкової
Ангіографія з радіоактивним торотрастом (Travis et al. 2003)

Вивчення смертності від лейкемії серед
Вцілілі атомні бомби (Престон та ін., 2004)

Дослідження лейкемії серед робітників чотирьох пунктів виробництва ядерної зброї в США та суднобудівного заводу для кораблів з ядерним рухом (Schubauer-Berigan et al. 2007)

Подальші дослідження з випроміненою лейкемією

Короткий зміст клінічних висновків

Ефективність пухлинної терапії

Небажані наслідки променевої терапії

Другі злоякісні новоутворення після променевої терапії

Короткий зміст біологічних висновків

Генетичні та молекулярні основи визначення статі

Статеві хромосоми у людини

Y-хромосомні специфічні гени

Інактивація Х-хромосоми

Епігенетична регуляція інактивації Х-хромосоми

Геномний відбиток

Визначення проблеми та можливі експериментальні підходи

Тваринні моделі

Клітинні реакції на випромінювання

Кількісна оцінка експресії генів (дослідження мікрочипів)

Епігенетична регуляція експресії генів

Проліферація клітин та апоптоз

Ефект сторонніх спостерігачів та гендерна чутливість до випромінювання

Гормональні впливи

У своїх останніх рекомендаціях Міжнародна комісія з радіологічного захисту (ICRP) також виступає за обчислення ефективної дози таким же чином, незважаючи на можливі гендерні відмінності в радіаційно обумовлених ризиках для чоловіків і жінок [ICRP 07]. Хоча ICRP схвалює гендерні та навіть вікові підходи до ретроспективної індивідуальної оцінки ризику після зовнішнього чи внутрішнього впливу іонізуючого випромінювання, для цілей радіаційного захисту він наполягає на єдиному розрахунку ефективної дози. Відповідно, коефіцієнти ваги тканин (wT), введені ICRP, представляють значення, усереднені за віком та статтю. Це також стосується жіночої та чоловічої грудей та статевих залоз. ICRP обґрунтовує свій підхід, серед іншого, великою невизначеністю при розрахунку коефіцієнтів зважування тканин та можливими дискримінаційними ефектами, якщо при розрахунку ризиків враховуються гендерні відмінності.

Однак інші національні та міжнародні інституції наголошують на можливих гендерних відмінностях. Наприклад, в останньому звіті Національної дослідницької ради США (NRC) США розраховано різні додаткові випадки впливу іонізуючого випромінювання як для солідних пухлин, так і для лейкемії з віковим розподілом, типовим для американського населення для чоловіків та жінок [NRC 06]. Науковий комітет ООН з питань впливу атомного випромінювання (UNSCEAR) також припускає, що як додатковий відносний, так і додатковий абсолютний ризик для всіх солідних пухлин разом для жінок є приблизно одним фактором 2 вище, ніж для чоловіків [UNSC 08].

Епідеміологічні дослідження показують значно нижчий рівень спонтанних захворювань у жінок Частота пухлин, ніж у чоловіків. Наприклад, SEER *) (1975-2005) виправляє вік і дає 403 випадки на 100 000 людей для всіх видів раку, поєднаних для жінок, та 519 для чоловіків [Rie 08]. Що стосується окремих видів раку, певні типи пухлин частіше зустрічаються у чоловіків, ніж у жінок (наприклад, рак печінки, плоскоклітинний рак та лімфома), тоді як менінгіоми та пухлини щитовидної залози частіше трапляються у жінок, ніж у чоловіків. Неясно, чи причини гендерних відмінностей у захворюваності на спонтанні пухлини обумовлені генетичними та/або гормональними факторами та який вплив мають професійні фактори та поведінка ("спосіб життя").

Для того, щоб достовірно довести гендерні відмінності у радіаційній чутливості, дослідження важливих моделей клітин та тварин є дуже важливими. Потім можна використати демонструючі придатні моделі для з'ясування біологічних та молекулярних основ постульованих специфічних для статі променевих реакцій (див. Огляд у [Bor 09]). Навряд чи проводяться систематичні дослідження щодо потенційних молекулярних та клітинних ознак гендерно-специфічних променевих реакцій. Довгостроковою метою повинно бути продемонструвати, чи існують статистично значущі гендерно-специфічні відмінності в радіаційній чутливості не тільки на клітинному рівні, а й особливо на рівні організмів, тобто H. у людей та у відповідних моделях тварин. На основі чітко доведених гендерних відмінностей у тваринній моделі слід проаналізувати можливі клітинні та молекулярні основи постульованих гендерних відмінностей у радіаційній чутливості у людей.

У звіті UNSCEAR 2000 [UNSC 00], після аналізу літератури, UNSCEAR дійшов висновку, що абсолютний додатковий ризик виникнення твердих пухлин після впливу іонізуючого випромінювання вищий для жінок, ніж для чоловіків. У новому звіті UNSCEAR 2006 ця тема зачіпається лише побіжно [UNSC 08]. Але й тут автори звіту приходять до висновку, що як додатковий відносний, так і додатковий абсолютний ризик для всіх солідних пухлин разом у два рази вищий для жінок, ніж для чоловіків.

Останній звіт про смертність людей, що пережили атомні бомби, який включає спостереження з 1950 по 1997 рік [Pre 03], показує, що додатковий відносний ризик (ERR) раку значно вищий у жінок, ніж у чоловіків. На відміну від цього, додатковий абсолютний ризик (EAR) не виявляє суттєвих відмінностей. Престон та ін пояснюють це різними спонтанними показниками пухлин у чоловіків та жінок.

В іншому дослідженні Gilbert et al. Виявили значення ERR, яке було приблизно в чотири рази вище у чоловіків, ніж у жінок після променевої терапії у пацієнтів з хворобою Ходжкіна, хоча ця різниця не була статистично значущою [Gil 03 [. Цей результат суперечить тому, що було отримано з LSS (де були знайдені вищі значення ERR для жінок, ніж для чоловіків, див. Вище). Гілберт та ін. Пояснювали це різним рівнем спонтанного раку легенів (наприклад, низьким рівнем спонтанного рівня в Японії), різним значенням доз, фракціонуванню, потужності доз і, можливо, недостатньому врахуванню впливу куріння та хіміотерапії.

У дослідженні роботи Маяка щодо смертності від раку легенів додатковий відносний ризик, значно вищий у 4 рази, спостерігався у жінок, ніж у чоловіків із внутрішнім опроміненням [Gil 04], що є сумісним з результатами LSS. Натомість додатковий абсолютний ризик для жінок був на 0,43 рази меншим, ніж для чоловіків.

Тревіс та ін. Досліджували ризик раку після тривалого впливу через вбудовані радіонукліди, які виділяють альфа-частинки при розпаді, використовуючи когорти Швеції, Данії та США [Tra 03]. Жодна з обстежених когорт не могла виявити суттєвих відмінностей щодо відносного ризику у чоловіків та жінок, коли всі солідні пухлини оцінювались разом. Однак вони виявили не суттєво підвищений ризик неходжкинської лімфоми та раку прямої кишки у чоловіків, але базаліоми та плоскоклітинного раку шкіри, множинних мієлом, раку товстої кишки, раку легенів та раку щитовидної залози у жінок. Жодна з цих гендерних відмінностей не була статистично значущою. Однак була чітка різниця, коли данські/шведські дані окремо оцінювали жіночі (шийка матки, матки, яєчники) та чоловічі репродуктивні органи (простата, яєчка). Тоді RR для жінок становив 1,1, для чоловіків - 4,7 [Tra. 03].

3 Клінічні дані після променевої терапії

4 радіобіологічних дослідження

В ході епідеміологічних досліджень було вказано багато вказівок на те, що у людини може бути гендерно-специфічна радіаційна чутливість. Однак для надійних доказів необхідні додаткові біологічні дослідження. Для цих біологічних досліджень слід використовувати відповідні моделі випробувань, за допомогою яких можна чітко продемонструвати постульовану гендерну чутливість до випромінювання, якщо обсяг тесту достатній. Окрім регуляції генетичними та епігенетичними механізмами, інші фактори, зокрема гормони та відмінності способу життя, можуть також впливати. Отже, моделі тварин, на яких частота пухлини та, можливо, інші кінцеві точки як показники радіаційної чутливості можуть бути проаналізовані та кількісно визначені у фізіологічних умовах, тому виглядають більш придатними, ніж клітинні моделі для виявлення специфічної до статі радіаційної чутливості.

В аналізах мікрочипів випроміненої радіацією експресії генів було виявлено ряд генів, специфічно експресованих статтю, але не вдалося виявити кореляції з відповідними клітинними фенотипами, які вважаються показниками радіаційної чутливості, такі як апоптоз або пошкодження та відновлення ДНК. Співвідношення із специфічними для статі пухлинами, індукованими радіацією, постульовані в епідеміологічних дослідженнях, також неможливо довести, що, ймовірно, також пов’язано з тим, що для експериментів використовувались зовсім інші тест-системи. Тому всі ці підходи мають обмежене використання.

За останні кілька років нові експериментальні підходи були розроблені насамперед завдяки численній роботі групи О. Ковальчука. Ця група представила безліч доказів того, що ефект сторонніх спостерігачів (у цій формі раніше називався "автоскопальним ефектом"), який можна було продемонструвати in vivo у мишей та щурів після місцевого опромінення голови в неопроміненій селезінці, гендерно-специфічні відмінності показує. Ці гендерно-специфічні відмінності були виявлені в таких параметрах, як розриви ДНК та апоптоз, але перш за все в таких епігенетичних параметрах, як метилювання ДНК, модифікації гістонів та моделі експресії та кількості мікроРНК [Iln 09, Kot 06, Kot 07, Kot 08]. Використовуючи мишей, чиї статеві залози були видалені після народження, можна було надати чіткі докази того, що гормони мають чіткий вплив на гендерну чутливість до випромінювання [Kot 08].

Використовуючи усталені моделі тварин, у майбутньому будуть можливі великі міждисциплінарні дослідження. Вони повинні зробити можливим аналіз гендерних відмінностей від молекулярних до клітинних процесів до захворюваності та смертності пухлин у комплексних експериментальних підходах з тваринами чоловічої та жіночої статі, в яких важливі гормональні відмінності можна контролювати або регулювати.

5 Короткий виклад

Під час обчислення коефіцієнтів ризику та вагових коефіцієнтів тканин необхідно перенести оцінки ризику, отримані від людей, що пережили атомну бомбу, в інші популяції. Це можливо на основі моделі ERR (мультиплікативна), а також моделі EAR (добавка). Оскільки часто не ясно, яка модель є кращою, ICRP використовує середнє значення ризиків від ERR та EAR для більшості типів пухлин. Для жіночої грудей та кісткового мозку використовуються лише значення EAR, для щитовидної залози та шкіри - лише значення ERR, для легенів значення EAR зважується 0,3 та значення ERR 0,7. Через невизначеності, пов'язані з отриманими значеннями збитків, ICRP не вважає необхідним враховувати можливі гендерні відмінності.

Заява Комісії з радіаційного захисту (SSK):