Октреотид у лікуванні хілотораксу у дорослих Клінічний аналіз
З лікарні Роберта Боша, клініка Шіллерхе, академічна навчальна лікарня Герлінгена Тюбінгенського університету, відділ грудної хірургії Головний лікар: професор д-р Г. Фрідель Октреотид у лікуванні хілотораксу у дорослих Аналіз клінічних лікарських ефектів та побічних ефектів Інавгураційна дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медицини на медичному факультеті Тюбінгенського університету ім.
Декан: професор доктор I. B. Autenrieth 1-й доповідач: професор д-р Т. Уоллес 2-й доповідач: Privatdozent Dr. Х.-Г. Копп 2
"Лімфа - це найтонша, найінтимніша і найніжніша річ у всьому тілі. Завжди говорять про кров та її таємниці і називають її особливим соком. Але лімфа, врешті-решт, це лише сік соків, суть. Кровне молоко, дуже смачна крапельниця ". від: Томас Манн - Чарівна гора 3
Зміст 1 Вступ. 11 1.1 Визначення хілотораксу. 11 1.2 Анатомія та фізіологія лімфатичної системи. 12 1.3 Етіологія хілотораксу. 17 1.3.1 Первинний хілоторакс. 17 1.3.2 Вторинний хілоторакс. 19 1.4 Діагностика хілотораксу. 20 1.5 Терапія хілотораксу. 23 1.5.1 Консервативний підхід. 23 1.5.1.1 Дієта. 23 1.5.1.2 Емболізація. 25 1.5.1.3 Радіо/хіміотерапія. 25 1.5.2 Хірургічне втручання. 26 1.5.2.1 Встановлення грудного дренажу. 26 1.5.2.2 Плевродез. 26 1.5.2.2.1 Тетрацикліновий плевродез. 26 1.5.2.2.2 Плевродез тальку. 26 1.5.2.2.3 Плеуректомія. 27 1.5.2.3 Лігатура грудної протоки. 27 1.5.3 Алгоритм лікування хілотораксу. 29 1.6 Октреотид. 31 1.6.1 Загальне. 31 1.6.2 Режим роботи. 32 1.6.3 Небажані ефекти. 34 1.6.4 Взаємодія. 35 1.6.5 Підготовка у Німеччині. 35 1.6.6 Октреотид при лікуванні хілотораксу у дітей. 35 1.7 Наукове питання. 38 2 Матеріал та методи. 40 2.1 Дизайн дослідження. 40 5
2.2 когорта пацієнтів. 40 2.3 Збір даних. 40 2.3.1 Модифікований бал APACHE II. 41 2.3.1.1 APACHE II. 42 2.3.1.1.1 Оцінка гострої фізіології. 43 2.3.1.1.2 Вікові бали. 44 2.3.1.1.3 Хронічний показник стану здоров’я. 44 2.3.1.2 Модифікований бал APACHE II. 45 2.4 Вимірювання температури. 46 2.5 Управління дренажем. 46 2.6 Октреотидна терапія. 47 2.7 Оцінка та статистичний аналіз. 47 3 результати. 48 3.1 Когорта пацієнтів. 48 3.2 Склад двох досліджуваних груп. 50 3.3 Модифікований бал APACHE II. 52 3.4 Хірургічне втручання. 53 3.5 Частота видів плевродезу. 54 3.6 Втрати дренажу грудної клітини. 56 3.7 Тривалість лікування дренажу грудної клітки. 57 3.8 Тривалість дієти. 58 3.9 Тривалість терапії октреотидами. 59 3.10 Тривалість перебування в лікарні. 60 3.11 Підсумок найважливіших результатів дослідження. 61 3.12 Побічні ефекти терапії октреотидами. 62 3.12.1 Вплив на кров’яний тиск. 64 3.12.2 Вплив на частоту серцевих скорочень. 65 3.12.3 Вплив на температуру тіла. 65 3.12.4 Вплив на шлунково-кишковий тракт. 66 4 Обговорення. 68 4.1 Дослідження сукупності. 72 4.2 Модифікований бал APACHE II. 72 6
4.3 Тривалість перебування стоків у грудях і втрати TD. 73 4.4 Тривалість перебування в лікарні. 73 4.5 Тривалість дієти. 74 4.6 Побічні ефекти від терапії октреотидами. 74 4.7 Економічний фактор. 76 5 Резюме. 77 6 Бібліографія. 79 7 Додаток. 86 7.1 Індивідуальний звіт. 86 7.2 Форма для модифікованого балу APACHE II. 90 8 Подяка. 91 9 Публікації. 92 7
Список малюнків та таблиць Рисунки Рис. 1: Топографія лімфатичної системи 14 Рис. 2: Гістологія лімфатичної судини 15 Рис. 3: Рентген (А) та КТ (В) з лівим хілотораксом 21 Рис. 4: Хірургічна ділянка (А) та секреція TD ( B) для хілотораксу 23 Рис. 5: Варіанти хірургічного втручання для хілотораксу 28 Рис. 6: Алгоритм лікування вторинного CTX у дорослих 30 Рис. 7: Структурна формула соматостатину (A) та октреотиду (B) 32 Рис. 8: CTX терапія у дітей 37 Рис. 9: Презентація досліджуваної сукупності 49 Рис. 10: Кількість лікування CTX у 2000–2010 рр. 50 Рис. 11: Модифікований бал APACHE II 52 Рис. 12: Хірургічне втручання 53 Рис. 13: Частота типів плевродезу 55 Рис. 14: Втрати дренажу в грудній клітці 56 Рис. 15: Тривалість перебування дренажів грудної клітки 57 Рис. 16: Тривалість дієти 58 Рис. 17: Тривалість терапії октреотидом 59 Рис. 18: Тривалість перебування в лікарні 60 Рис. 19: Огляд днів з октреотидом Введення пацієнтам з ОКТ (+) 62 Рис. 20: Скронева V Історія числа пацієнтів 63 Рис. 21: Значення систолічного та діастолічного артеріального тиску (AV) 64 Рис. 22: Частота серцевих скорочень (AV) 65 Рис. 23: Температура тіла (AV) 66 Рис. 24: Порівняння випорожнень/симптоми ШКТ 67 Рис. 25: Модифікований Оцінка APACHE II 90 8
Таблиці Таблиця 1: Причини первинного хілотораксу 18 Таблиця 2: Причини вторинного хілотораксу 19 Таблиця 3: Специфічні параметри плевральної пункції 22 Таблиця 4: Продукти для нежирної або нежирної дієти 24 Таблиця 5: Побічні ефекти терапії октреотидом 34 Таблиця 6: Препарати октреотиду 35 Таблиця 7: APACHE II - смертність 42 Таблиця 8: APACHE II - Оцінка гострої фізіології 43 Таблиця 9: APACHE II - Вікові показники 44 Таблиця 10: APACHE II - Хронічний показник стану здоров’я (1-й/2) 44 Таблиця 11: APACHE II - Хронічний показник здоров'я (2/2) 45 Таблиця 12: Генезис CTX у досліджуваних групах 51 Таблиця 13: Порівняння підгруп: вік, стать, місце розташування 51 Таблиця 14: Результати клінічного лікування 61 Таблиця 15: Огляд літератури (1/2): Використання соматостатину (аналоги) для лікування CTX 70 Таблиця 16: Огляд літератури (2/2): Використання соматостатину (аналоги) для лікування CTX 71 9
Абревіатури Рис. Рисунок ACVB аортокоронарного шунтування вени AZ загального стану або CTX хілоторакс D. Ductus et al. та інші (та ін.) FiO 2 концентрація кисню на вдиху h год HSM кардіостимулятор ICR міжреберний простір i.v. внутрішньовенно н/д не вказано LAM Лімфангіоміоматоз LCT довголанцюгові тригліцериди LYMF Лімфангіолейоміоматоз MAP середній артеріальний тиск MCT середньоланцюгові тригліцериди MW середнє n число побічних ефектів ОКТ терапія октреотидом з октреотидом (+ NW) побічні ефекти OCT октреотид NC (терапія OCT) (-) без октреотидної терапії р рівень значущості sc підшкірний SIRS Синдром системної запальної відповіді SST Соматостатин Таблиця Таблиця TPN загальне парентеральне харчування (загальне парентеральне харчування) TD дренаж грудної клітини (n) V. Vena VAT video-assisted торакоскопія проти проти. наприклад 10
Truncus jugularis sinister: спрямовує лімфу з лівого боку голови та шиї вздовж V. jugularis interna. Truncus bronchomediastinalis sinister: розташований у грудній порожнині біля хребта, транспортує лімфу від лівої грудної стінки, лівої легені та лівої половини заднього середостіння. Truncus subclavius зліва: забезпечує дренаж з лівої руки та лівої пахви уздовж підключичної вени. Лімфатична протока Декстера відкривається під прямим кутом вени. Цей короткий, ледь довжиною в 1 см стовбур несе лімфу з правої сторони верхньої половини тіла та верхньої частини печінки. Поширені наступні притоки ductus lymphaticus dexter або пряме впадання у правий кут вени: Truncus jugularis dexter: спрямовує лімфу з правого боку голови та шиї. Truncus subclavius dexter: транспортує лімфу від правої руки та правої пахви. Truncus bronchomediastinalis dexter: несе лімфу правої легені та правої грудної стінки, а також праву половину середостіння. 13
Рис. 1: Топографія лімфатичної системи A B Представлення периферичної лімфатичної системи (A) та центральних лімфодренажних шляхів (B) (змінено з [37,41]) Під час ембріологічного розвитку грудний проток є двосторонньою структурою. Це означає, що можуть виникати численні анатомічні варіанти. Нормальний топографічний перебіг можна зустріти лише у приблизно 65% населення. У 40% населення грудна протока проходить двічі, рідше - множинна. Ці гілки можуть об’єднуватися у формі сплетення, закінчуватися незалежно одна від одної або зливатися разом, утворюючи загальний проток. У рідкісних випадках верхня частина грудної протоки ділиться на два дренажі, один стовбур проходить як зазвичай, один стовбур веде в праву підключичну вену. Ця велика мінливість 14
збільшує ризик післяопераційного витоку хилу, незважаючи на ретельну дисекцію [17,65,81]. Основною метою лімфатичної системи є виведення з інтерстиціального простору білків та інших речовин, які не можуть всмоктуватися в кровоносні капіляри. Зокрема, важливі речовини, що всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, особливо жири транспортуються. Відповідно, стінки лімфатичних капілярів проникні для жирів і білків. Але розчини цукру та електролітів можуть також проникати крізь стінки одношарового ендотелію лімфатичних капілярів [80]. Рис. 2: Гістологія лімфатичних судин (рисунок змінено з [85]) За даними Schmidt et al. [80] лімфа складається з інтерстиціальної рідини із середнім вмістом білка приблизно 20 г/л. Однак іноді спостерігаються значні місцеві відхилення від цього середнього значення в організмі людини: печінка 60 г/л, кишковий тракт 30-40 г/л, серце 30 г/л, м’язи 20 г/л. Цю мінливість можна пояснити різною проникністю кровоносних капілярів. 15-й
Рівень холестерину (> 200 мг/дл) та відсутність хіломікронів. У разі печінкового хілотораксу випотом, який потрібно проколоти, є транссудат, який зазвичай має нижчий рівень холестерину (110 мг/дл 200 мг/дл загальних ліпідів> 400 мг/дл ЛДГ> 1000 Од/л> 700 Од/л глюкози 3 г/dl лімфоцити ++ лейкоцити> 15000/мкл хіломікронів ++ - значення ph> 7,4 12 атомів вуглецю) вони швидше розщеплюються в кишечнику або поглинаються кишковими епітеліальними клітинами без розщеплення, можуть бути виявлені в крові у вигляді вільних жирних кислот або лише пов'язані з альбуміном циркулюють вільно і транспортуються безпосередньо до печінки через ворітну вену. LCT, однак, буде в 23
6: Алгоритм лікування вторинного КТХ у дорослих Полегшення випоту через TD Випот 1500 мл/24 год. Консервативна базова терапія (14 днів) Випот 500 мл/24 год. інтервенційно призупинити CTX зберігати CTX розширену оперативну терапію продовжувати дієту MCT протягом 1 тижня призупинити CTX зберігати CTX (рис. мод. № [9]) 30
1.6 Октреотид Новим терапевтичним підходом CTX є лікування соматостатином або його синтетичним аналогом октреотидом. Ці гормони мають інгібуючу дію на шлунково-кишковий тракт та ендокринну систему. Секреція кишкових пептидів пригнічується, що також повинно зменшити хіловий потік [66]. Застосування цих речовин для лікування хілотораксу є неприйнятим. Докази терапії хілотораксом у дорослих ґрунтуються виключно на окремих повідомленнях про випадки захворювання. Більший когортний аналіз або якісні рандомізовані дослідження недоступні. 1.6.1 Загальний октреотид - це циклічний пептид із 8 амінокислот, який вперше був синтезований приблизно в 1982 році і має таку саму амінокислотну послідовність Phe-Trp-Lys-Thr, що відповідає зв'язуванню, як і в природному соматостатині. Його хімічна назва - D-фенілаланіл-L-цистеїніл-L-фенілаланіл-D-триптофіл-L-лізил-L-треоніл-N - [(1 R, 2R) -2-гідрокси-1- (гідроксиметил) профіл] - L-цистеїн амід цикло (27) дисульфід. Сам соматостатин - це 14 або 28 амінокислотних пептидних гормонів, які можна виявити як в ЦНС, так і в шлунково-панкреатичній системі. 31
Рис. 7: Структурна формула соматостатину (А) та октреотиду (Б) Октреотид соматостатину В (рисунок п. [40]) (рисунок п. [39]) 1.6.2 Спосіб дії Основний ефект соматостатину полягає у пригніченні секреції Гормон росту (GH) і тиреотропін (TSH) з передньої частини гіпофіза, а також з інсуліну, глюкагону, серотоніну, гастрину, секретину, мотиліну та інших вазоактивних кишкових пептидів, наприклад від нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту [48]. Октреотид, як аналог соматостатину тривалої дії, також призводить до зменшення викиду лімфатичної рідини шляхом стикування на рецепторах соматостатину в лімфатичній тканині [86]. Октреотид зв'язується з рецепторами підтипів SSTR2 та SSTR5 з особливо високою спорідненістю. Рецептори соматостатину демонструють тканиноспецифічний розподіл. Наразі немає відомостей про клінічну значимість спорідненості октреотиду до різних підтипів [27,54]. Крім того, лімфоток опосередковано пригнічується збільшенням судинного опору в спланхнічній ділянці та наслідком зменшення шлунково-кишкового кровотоку. Це збільшує кишкове всмоктування 32
1.6.3 Побічні ефекти Для терапії октреотидом були визначені різні побічні ефекти. Таблиця 5: Побічні ефекти терапії октреотидами Органна система Актуальне/шкірне шлунково-кишковий печінковий ендокринний серцево-судинний дихальний гематологічний неврологічний Інші симптоми Біль, печіння, почервоніння, набряк у місці ін'єкції Реакція гіперчутливості аж до анафілаксії Тимчасове випадання волосся Приплив, почервоніння, нудота, лихоманка Апетит метеоризм, діарея, кишкова непрохідність стеаторея, панкреатит, холецистит, жовчнокам'яна, холестазу, гіпербілірубінемія, гепатит, підвищення рівня трансаміназ, гіпо-/гіперглікемія, гіпотиреоз, зневоднення/утримання води з гіпонатріємія, гінекомастія, серцеві аритмії, гіпертонії, hyperhythmias, аритмії, серцевої аритмії, гіпертонії, arteriospecific розлади, порушення серцевого ритму, hyperhythmia, серцевої аритмії, hyperhythmia, серцевої аритмії, hyperhythmias, серцеві аритмії, гіпертонії, arteriospecific розлади, серцеві аритмії, гіпертонії, arteriospecific розлад, Обертання серцевої осі задишка тромбоцитопенія втома, безсоння головний біль, запаморочення, страх, сплутаність свідомості, депресія, біль у спині, артралгія, судоми м’язів плеча та B. болить 34
Рис. 8: Терапія CTX у дітей Діагноз хілоторакс Безжирна дієта/дієта МСТ протягом 1 тижня Успішна дієта без жиру протягом 6 тижнів з моменту діагностики 1 раз на тиждень інфузія ліпідів TPN протягом 1 тижня Успішна дієта без жиру протягом 8 тижнів з моменту діагностики 1 раз на тиждень інфузія ліпідів Ад'ювантна терапія: всмоктування TD 5 см H 2 O заміщення імуноглобулінів, ATIII, фібриногену, альбумінів, електролітів, інфузія бікарбонату з соматостатином 3,5/7/10/12 мкг/кг/год (збільшення добової дози) Контроль тиреоїдних гормонів Немає успіху протягом 3 днів, зменшується протягом наступних 3 днів. Успішна дієта без жиру протягом 8 тижнів з моменту діагностики 1 раз на тиждень інфузія ліпідів Ад'ювантна терапія: відсмоктування TD 5 см H 2 O заміщення імуноглобулінів, ATIII, фібриногену, альбуміну, електролітів, бікарбонату Стійкий хілоторакс через 4 тижні оперативного втручання залежно від AZ. Постоп. TPN протягом 2 тижнів. Безжирна дієта протягом 8 тижнів після операції. (Малюнок змінено відповідно до [15]) 37
Метою оцінки було 1. Переглянути ефективність октреотиду при лікуванні дорослих із первинним або вторинним КТХ. 2. виявлення можливих побічних ефектів на основі відомого профілю побічних ефектів у педіатрії або з схвалених заявок. 39
2 Матеріал та методи 2.1 Проект дослідження Проведено ретроспективний одноцентровий когортний аналіз. 2.2 Когорта пацієнтів Курс лікування всіх пацієнтів, у яких лікували КТХ у період між 2000 і 2010 роками в клініці Шіллерхее, відділення торакальної хірургії, реєстрували та оцінювали ретроспективно. Аналіз був схвалений відповідальним комітетом з етики медичного факультету Тюбінгена (голосування 268/2010A). 2.3 Збір даних Для кожного пацієнта з медичної документації реєстрували наступні параметри для запису результатів терапії: вік лікування, стать, зріст, вага (при надходженні та виписці), ІМТ з боку генезу хілотораксу: первинне, вторинне основне захворювання, передбачувана причина хілотораксу, сума втрат Про грудну трубку Тривалість лікування грудної трубки Дотримання дієти Тривалість дієти Тип втручання: пункція, встановлення грудної трубки, ПДВ, торакотомія Специфіка оперативного втручання 40
Тип плевродезу: Супраміцин, тальк, встановлення катетера PleurX, плевректомія, термічний плевродез Терапія з октреотидом або без нього Тривалість терапії октреотидом Тривалість перебування в лікарні Для того, щоб визначити, чи виникали якісь побічні ефекти в результаті ОКТ, для кожного пацієнта також були зібрані наступні дані зібрано: дата операції дата діагностики CTX початок терапії з октреотидною діареєю *, запором *, нудотою, втратою апетиту лабораторні показники, напр. Цукор у крові, BGA, показники печінки, амілаза, ліпаза, загальний білок, альбумін, коагуляція, СРБ, лейкоцити, електроліти, ліпіди в крові, показники щитовидної залози, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, зміни ЕКГ * температура тіла, запаморочення, неврологічні симптоми, алергія на тривогу, висип, припливи Зміна ліків під час курсу терапії Параметри, позначені *, оцінювали лише в тому випадку, якщо симптоми лікували одночасно або пізніше. 2.3.1 Модифікований бал APACHE II Для того, щоб мати можливість описувати стан окремих пацієнтів за єдиною номенклатурою та мати можливість статистично реєструвати його за допомогою визначених точкових значень, система оцінювання пацієнтів APACHE II була використана та модифікована, як пояснено нижче, щоб забезпечити її ретроспективне використання. 41