Онкологія - орієнтована на цілеспрямовану терапію

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

Конгрес з питань раку

Ніяких чарівних куль

Ріст клітин визначально визначається факторами сигналу. Взаємодія між сигнальними факторами та рецепторами регулює внутрішньоклітинні шляхи трансдукції сигналу та впливає на проліферацію клітин, апоптоз, диференціацію та адгезію. За допомогою цілеспрямованої терапії передача сигналу повинна бути вибірково порушена, щоб запобігти неконтрольованому росту злоякісних клітин. Такий підхід звучить багатообіцяюче, оскільки сподіваємося, що такий підхід призведе до селективної атаки на клітину пухлини, одночасно захищаючи здорові клітини ("чарівні кулі").

Як пояснив Юрген Барт, Гіссен, використання так званих цілеспрямованих методів лікування жодним чином не призводить до сподіваних специфічних ефектів, оскільки складність передачі сигналу не дозволяє сильно вибирати ефект. Якщо певна передача сигналу гальмується, пухлинна клітина має у своєму розпорядженні численні інші механізми проліферації, або вона розробляє способи уникнення цілеспрямованої атаки. Це також пояснює, чому лікування за допомогою цілеспрямованих методів лікування неможливе, і чому їх ефективність часто обмежена. Крім того, стає зрозумілим, що цілеспрямована терапія іноді пов’язана із серйозними побічними ефектами і не повинна розглядатися як нетоксичний варіант класичних цитостатиків. Барт навів кардіотоксичність іматинібу як приклад неспецифічної та токсичної дії інгібітора тирозинкінази. Іматиніб (Glivec ®) застосовується при хронічному мієлоїдному лейкозі та інгібує підвищений синтез тирозинкінази BCR-ABL, пов’язаний із захворюванням. Ця тирозинкіназа сприяє проліферації пухлинних клітин, але також необхідна для виживання (здорових) кардіоміоцитів, оскільки її інгібування призводить до пошкодження мітохондрій.

Висновок Барта про терезність був: Цільовими методами лікування є нові цитостатики з новими токсичними та канцерогенними, мутагенними та репродуктивними властивостями (речовини cmr).

Завдання онкологічної фармації

Клаус Мейєр, Зольтау

Інгібування рецептора EGF

Клітини раку мають різні механізми, що дозволяють їм безконтрольно рости. Сюди входить посилене утворення як факторів росту, так і рецепторів фактора росту. Обидва шляхи ініціюють внутрішньоклітинні сигнали, що призводять до посилення проліферації клітин, ангіогенезу та метастазування. Оскільки активація факторів росту та їх рецепторів відіграє певну роль у більшості епітеліальних пухлин, доцільно блокувати відповідні рецептори. PD Dr. Томас Декер, Равенсбург, пояснив механізм дії та клінічне використання антагоністів EGFR, які зараз використовуються.

Рецептор фактора росту EGFR (= рецептор епідермального фактора росту; інші загальні назви - рецептор HER1 або ErbB1) - це трансмембранний білок з тирозинкіназою у внутрішньоклітинному домені; його природними лігандами на позаклітинному домені є EGF і TGFα (трансформуючий фактор росту альфа). Як тільки ліганд зв'язується з EGFR, він утворює димер із сусіднім EGFR, який активує та аутофосфорилює тирозинкіназу. Це ініціює різні процеси, які призводять до розмноження клітин, інвазії та метастазування, нових кровоносних судин та зменшення апоптозу. Для запобігання цим процесам терапевтично використовують дві групи діючих речовин:

Моноклональні антитіла як ліганди EGFR,
Малі молекули для інгібування EGFR тирозинкінази.

Моноклональні антитіла блокують позаклітинний домен рецептора. Там вони зв’язуються з неактивною конфігурацією і тим самим перешкоджають зв’язуванню факторів росту з активним центром рецептора. Їх дають у вигляді настою щотижня або два. Однак малі молекули проникають в клітину і зв’язуються з EGFR тирозинкіназою, тим самим інгібуючи її автофосфорилювання та подальші процеси, що стимулюють ріст. Однак, оскільки вони також можуть блокувати інших членів сімейства EGFR, їх ефект менш селективний. Інгібітори тирозинкінази призначаються перорально.

Хто виграє від терапії?

В даний час для лікування запущених пухлинних захворювань використовуються чотири антагоністи EGFR: це моноклональні антитіла цетуксимаб (Erbitux ®) та панітумумаб (Vectibix ®) та інгібітори тирозинкінази Ерлотініб (Tarceva ®) та Гефітиніб (Iressa ®). Їх вводять як монотерапевтичні засоби разом із класичними цитостатиками або в поєднанні з променевою терапією при таких видах раку:

колоректальні пухлини (цетуксимаб та панітумумаб),
Пухлини голови та шиї (цетуксимаб),
недрібноклітинний рак легенів (Гефітиніб та Ерлотиніб) та
Рак підшлункової залози (ерлотиніб).

Однак не кожен пацієнт реагує на терапію антагоністами EGFR. Щоб уникнути неефективної терапії, шукають фактори прогнозування. Визначення статусу K-ras перед застосуванням панітумумабу при метастатичній колоректальній карциномі вже впроваджено на практиці. Це має наступне підґрунтя: Якщо присутні певні опори, такі як активуюча мутація гена K-ras, лікування інгібіторами EGFR є невдалим, оскільки в цьому випадку каскад сигналів, що призводить до неконтрольованого росту клітин, незалежно від активації EGF- Рецептори мають місце.

Антиангіогенез

За кількома винятками (загоєння ран, утворення нових судин після менструації), ангіогенез не грає вирішальної ролі у дорослих. Тому пригнічення утворення нових судин пухлинних клітин є цікавим терапевтичним підходом, який обіцяє певну селективність - порушення клітин пухлини, а не здорових клітин. Як зазначає проф. Вольфганг Бердель, Мюнстер, пояснив, що ця, очевидно, проста концепція набагато складніша, ніж очікувалося. З певного розміру пухлина повинна бути підключена до судинної системи, щоб продовжувати рости, і можна досягти цього трьома різними способами:

через васкулогенез (утворення нових кровоносних судин з клітин-попередників ендотелію, які утворюються в кістковому мозку),
за допомогою неоангіогенезу (нові судини утворюються з існуючих сусідніх судин) або
через адаптацію судини.

На утворення нових судин впливають численні про- та антиангіогенні фактори. До проангіогенних факторів належать VEGF (фактор росту судинного ендотелію) або bFGF (основний фактор росту фібробластів); антиангіогенними факторами є ангіостатин та інтерферони, якщо назвати лише декілька. Без росту пухлини ця рівновага стабільна, коли ракові клітини множаться, рівновага порушується; серед іншого все більше формується VEGF. Зараз існує кілька вихідних точок для гальмування утворення нових судин. Інгібування VEGF вже здійснено клінічно. Це можна зробити різними способами:

Антитіла проти рецептора,
Перехоплення VEGF моноклональним антитілом до бевацизумабу (Avastin ®),
Інгібує утворення VEGF,
Блокада відповідних рецепторних тирозинкіназ за допомогою сунітинібу (Sutent ®) або сорафенібу (Nexavar ®; інгібування кількох тирозинкіназ).

В даний час інтенсивно досліджуються подальші підходи до гальмування утворення нових судин. Одним із способів запобігти росту пухлини є руйнування новоутворених судин за допомогою так званих судинних руйнівних речовин пухлини. Цей принцип вже досліджується в клінічних дослідженнях.

Метрономічна хіміотерапія

При класичній хіміотерапії застосовують кілька цитотоксичних засобів у кілька циклів, які перериваються перервами в терапії. При метрономічній хіміотерапії низькі дози хіміотерапевтичних засобів та протизапальних речовин даються безперервно протягом тривалого періоду часу без будь-яких перерв у терапії. Активні інгредієнти, що використовуються, повинні мати імунорегулюючий ефект у своїй суміші та порушувати гомеостаз пухлини. Для цього використовуються антиангіогенні та протизапальні речовини, такі як трофосфамід, капецитабін, глітазони, інтерферони, дексаметазон та коксиби. Доза окремих компонентів настільки низька, що можна виключити моноактивність. Як зазначає проф. Альбрехт Райхле, Регенсбург, продемонстрував, що метрономічна хіміотерапія змогла досягти ремісії у різних пухлинних утвореннях і поліпшити загальний стан пацієнта. Ще однією перевагою цього підходу є помірна токсичність та зменшення потенціалу метастазування.

Інгібітори інтегрину втручаються у судинну адаптацію пухлин. Вони включають циклічний пентапептид ціленгітид, який використовується в гліобластомах. Одним із способів запобігти утворенню нових судин у лімфоїдних тканинах є розробка інгібіторів VEGF-C (VEGF-C-Trap). Крім того, метрономічна хіміотерапія може мати антиангіогенний ефект (див. Вставку).

Нові препарати від нирково-клітинної карциноми

Як зазначає проф. Томас Отто, Нойс, пояснив, що цілеспрямована та індивідуалізована терапія метастатичної нирково-клітинної карциноми призвела до більш тривалого часу виживання без хвороб, а в деяких випадках також до більш тривалого загального часу виживання та кращої якості життя. Поширення пухлини прискорюється, серед іншого, утворенням нових судин. Отже, процес злоякісного росту можна гальмувати за допомогою інгібіторів ангіогенезу. Знищення пухлини вже неможливе в запущеній стадії, але ріст повільніший. В даний час використовуються такі нові групи речовин:

інгібітори mTOR (див. вставку),
Інгібітори тирозинкінази та
Моноклональні антитіла проти VEGF.

Інгібітор mTOR темсіролімус блокує центральну точку перемикання на шляху передачі сигналу, яка бере участь у внутрішньоклітинному контролі росту клітин. Темсіролімус - єдина речовина, яка до цього часу, як було показано, збільшує загальну виживаність. Крім того, доведена його ефективність у пацієнтів із поганим прогнозом.

Новим інгібітором mTOR, що вводиться перорально, є еверолімус, який застосовується при терапії другої лінії. Інгібітори тирозинкінази сорафеніб та сунітиніб застосовуються у терапії першої та другої ліній. Сорафеніб продовжує час виживання без захворювання при терапії другої лінії після попереднього прийому інтерферону. Сунітиніб продовжує час виживання без захворювань у підході першої лінії. Моноклональне антитіло бевацизумаб у поєднанні з інтерфероном продовжує час виживання без захворювання при терапії першої лінії.

Аспекти догляду

Налаштування дози

Цитостатики при нирковій недостатності Мало достовірних даних про використання цитостатиків у пацієнтів з нирковою недостатністю. Оскільки у людей з нирковою недостатністю частіше розвиваються злоякісні пухлини, рекомендації та рекомендації щодо дозування для них тим важливіші. PD Dr. У цьому контексті Райнер Новак, Ліндау, посилався на дослідження, розроблене гейдельберзьким фармакологом проф. Уолтер Е. Хефелі розробив базу даних, за допомогою якої можна розрахувати дозу при нирковій недостатності: www.klinikum.uni-heidelberg.de/dosing

Діагностика

Циркулюючі пухлинні клітини Навіть на ранніх стадіях раку пухлинні клітини можуть потрапляти в кров. Ці дисеміновані пухлинні клітини є важливими прогностичними параметрами для подальшого перебігу захворювання. Інтервал без прогресування і загальний час виживання зменшуються із збільшенням кількості. Крім того, циркулюючі пухлинні клітини корелюють з наявністю метастазів у лімфатичні вузли. Як зазначив доктор Еккарт Шнакенберг, Лангенгаген, показав, що при раку молочної залози виявлення циркулюючих клітин пухлини після хіміотерапії пов'язане з гіршим прогнозом. Виявлення базується на молекулярній біології і може бути використано для моніторингу перебігу хвороби найближчим часом. Гепсидин Довгий постульований гострий білок гепсидин був відкритий близько восьми років тому. Це синтезується в печінці та надає регулюючу дію на гомеостаз метаболізму заліза. Дефіцит призводить до гемохроматозу, а надлишок - до дефіциту заліза. Як зазначив доктор Герман Дітцфельбінгер, Герршинг, пояснив, що зараз шукаються можливості клінічного використання гепсидину в діагностиці та терапії.

якість життя

Вплив якості життя на результат терапії доведено численними дослідженнями. Наприклад, існує зв'язок між якістю життя та ускладненнями після хірургічного втручання у випадку різних пухлинних утворень. Існують також вказівки на те, що в деяких випадках якість життя має більший вплив на час виживання, ніж терапевтичне втручання. Професор доктор На думку Вольфганга Вагнера, Оснабрюк, якості життя слід приділяти більше уваги в клінічних дослідженнях. Крім того, це слід уточнити, коли покращена якість життя продовжує час виживання.

інгібітори mTOR

Одноіменним інгібітором mTOR (mTOR = ціль рапаміцину для ссавців) є макролід рапаміцин, який в основному застосовується при трансплантації органів завдяки своїм імунодепресивним властивостям. Також був помічений його протипухлинний ефект. Білок mTOR разом із фосфатидилінозитол-3-кіназою (PI3K) та протеїнкіназою B (AKT) є частиною шляху передачі сигналу, що прискорює клітинний цикл. Цілеспрямоване втручання в шлях PI3K-aKT-mTOR може пригнічувати проліферацію клітин - і, отже, ріст пухлини. Крім того, m-TOR бере участь у регуляції ангіогенних факторів, таких як VEGF, і в регуляції фактора транскрипції HIF-1α (фактор, що індукується гіпоксією-1α), що є важливим для росту та метастазування пухлини.

Тим часом стабільні аналоги рапаміцину, такі як Б. Темсіролімус (Torisel ®) з покращеною фармакокінетикою. Темсіролімус виявляє антипроліферативні та антиінвазивні властивості.

Цільова терапія при запущеному раку молочної залози

Найбільших успіхів на сьогоднішній день з концепцією таргетної терапії було досягнуто завдяки застосуванню трастузумабу (Герцептин ®) при запущеному раку молочної залози. Професор доктор Курт Поссінгер, Берлін, застерігав від надмірної ейфорії, оскільки навіть селективні речовини втручаються в неспецифічні для пухлини області фізіологічного процесу, і можливі наслідки тривалої терапії сьогодні можуть бути непередбачуваними. Доступні цілеспрямовані методи лікування слід застосовувати з обережністю та враховуючи їх можливу токсичність. Тому що, за словами Поссінгера, "насправді використовуються не всі речовини, які виготовляються". Подальші терапевтичні підходи з цільовими речовинами знаходяться у клінічному або доклінічному розвитку (див. Вставку).