Онкологія та анорексія place des orexigènes - Swiss Medical Review
резюме
Сучасна онкологія дозволяє контролювати еволюцію раку, що веде до хронічного лікування. Залишаючись без контролю, пацієнти повільно доходять до марного стану. Дієтична підтримка, щоб зберегти білкову масу і жирові запаси, повинна втручатися якомога швидше, щоб відкласти остаточну і драматичну стадію кахексії раку. Орексигенні препарати (кортикостероїди, мегестролацетат, медроксипрогестерон ацетат тощо) можуть посилити апетит та зменшити анорексію та втрату ваги. У той же час спостерігається зменшення нудоти та/або блювоти, сприятливий розвиток антропометричних та біологічних показників і, часто, поліпшення якості життя Одиночні орексигенні препарати недостатні для того, щоб змінити кахектичний процес, і їх слід в поєднанні з лікуванням основних патологій.
Вступ
Цей огляд надає короткий огляд розвитку та міграції пухлинних клітин, а потім пояснює, як анорексія, метаболічні зміни, викликані раковими клітинами, та інші фактори призводять до втрати ваги та ракової кахексії. Нарешті, він описує орексигенні препарати, які зараз доступні, та їх вплив на харчовий розвиток для запобігання або затримки кахексії.
Рак
Рак відноситься до більше ста видів захворювань, що характеризуються появою злоякісних пухлин. Це друга основна причина смерті після серцево-судинних захворювань. Онкогенез дуже подібний від раку до раку, але клінічні та лабораторні характеристики унікальні для кожного раку.
Нормальна клітина відтворюється сама, якщо отримує сигнал від клітин, що знаходяться поруч (контрольований режим розмноження), і слідує за репродуктивним циклом до апоптозу (запрограмованої загибелі клітини). Він визнає своє власне місце і закріплюється на позаклітинному матриксі (для епітеліальної клітини) та на сусідніх клітинах. Коли воно плаває або розміщується у невідповідному місці, це запускає апоптотичний процес.
Ракова клітина має два здібності. Перший - це відтворення в анархічному ключі. Це неконтрольоване розмноження зумовлене мутаціями, що спостерігаються принаймні у двох класах генів - протоонкогенах та генах-супресорах пухлини, відіграючи важливу роль у регуляції та розмноженні клітин. Онкогени, отримані з протоонкогенів шляхом мутації, транслокації або ампліфікації, діють як стимулятори росту. Гени-супресори пухлин, зі свого боку, виконують головну функцію, виконуючи роль гальма при проліферації клітин. Коли прото-на-когени стають канцерогенними, вони змушують клітини рости поза контролем. Гени-супресори пухлини беруть участь у розвитку раку, коли вони інактивовані, 1 тоді клітинний цикл звільняється від будь-якого гальмуючого рабства. Інша особливість ракових клітин - здатність мігрувати. Щоб не бути визнаними аномальними плаваючими клітинами, які не можуть прив’язатись до інших клітин, ракові клітини використовують внутрішньоклітинні месенджери, помилково припускаючи правильне закріплення та відсутність дефекту.
Вони відриваються від первинної пухлини і потрапляють у тканини, виділяючи ферменти, металопротеази, які розчиняють базальні мембрани та інші позаклітинні матрикси. Потім вони проходять через базальну мембрану і шар ендотеліальних клітин дрібної кровоносної судини, щоб виноситись кров’ю (або лімфою) на іншу ділянку тіла, де вони утворюють нову колонію (метастазують). На послідовних етапах, які ведуть їх до місця призначення, вони уникають усіх засобів управління, які поневоляють нормальні клітини. Однак цілком ймовірно, що менше однієї з 10 000 клітин пройде всі перешкоди. 2 Прогресування раку - це поетапний процес, при якому нормальні клітини перетворюються на більш-менш злоякісні клітини, які стають смертельними, коли вони проходять через тканини та імплантують себе в життєво важливі органи. 1
Ракова анорексія та кахексія
Анорексія характеризується помітним зниженням або втратою апетиту. Воно різного походження і може призвести до патологічного стану, який називається кахексія, що характеризується надзвичайною худорлявістю (ІМТ (вага/зріст 2) 2) та серйозним погіршенням загального стану. Половина онкологічних хворих демонструє синдром кахексії, що характеризується втратою жирової тканини та м’язової маси. В результаті їх очікування на виживання зменшується. 3 Тому анорексія та кахексія є основними клінічними проблемами, особливо для пацієнтів із запущеним раком. 4
Клінічний аспект
Патогенез ракової кахексії складний. Анорексія відіграє центральну роль, але не менш важливими є й інші фактори (рис. 1). 5,6 Це первинне явище, прямий наслідок раку або вторинне захворювання, що виникає в результаті онкологічних методів лікування. Психологічні фактори та неконтрольований біль сприяють зниженню ваги4, а також збільшенню енергетичних витрат, пов’язаних з пухлиною, вторинними інфекціями, медичним та хірургічним лікуванням.
Зміни метаболізму
Значні відхилення (табл. 1) спостерігалися в метаболізмі вуглеводів під час розвитку пухлин. Ці зміни характеризуються посиленим гліколізом, глюкогенезом, активністю циклу Корі, а також резистентністю до інсуліну. Порушується також метаболізм жирних кислот: збільшується цикл (синтез-катаболізм) жирних кислот. Значна частина втрати ваги у хворих на рак пов’язана із втратою жирової маси, що супроводжується гіперліпемією. На рівні білка втрата м’язових білків може бути пов’язана із зменшенням їх синтезу, збільшенням їх деградації або поєднанням обох. Нарешті, рівень глутаміну (основної амінокислоти в м’язах) знижується з двох основних причин. З одного боку, поперечносмугастий м’яз втрачає здатність синтезувати глутамін під час докахексичної фази, а з іншого боку, ракові клітини та активовані імунні клітини є основними споживачами цього. Основним наслідком цього зниження є поява дисфункцій органів, що залежать від глутаміну. 7
Цитокіни та інші вісники
Інші речовини також відіграють важливу роль у процесі, що призводить до кахексії. Це, з одного боку, ліполітичні фактори (ліпідмобілізуючі фактори), кислі білки, що виробляються пухлиною, які розщеплюють жири на жирні кислоти та гліцерин так само, як ліполітичні гормони, а, з іншого боку, протеолітичний фактор (протеїнмобілізуючий Фактори), сульфатований глікопротеїн, діючи безпосередньо на м’яз (рис. 2).
Активні орексигенні речовини
Орексигенні препарати в канцерології: загальне
Медичний прогрес дозволяє контролювати прогресування раку, що регулярно призводить до хронічного онкологічного лікування. 9 З часом пацієнти худнуть і повільно досягають марнотратства. Однак чітко встановлено, що втрата ваги зменшує терапевтичну відповідь і що харчовий статус стає одним із факторів, що обмежують тривалість та якість життя пацієнтів. Тому дієтична підтримка для збереження білкової маси та запасів жиру, або навіть їх збільшення, є дуже важливою. Це повинно втручатися якомога швидше, щоб відкласти остаточну і драматичну стадію ракової кахексії.
Застосовуючи орексигенні препарати, стимулятори апетиту, можна збільшити споживання їжі. У той же час часто спостерігається збільшення ваги, зменшення нудоти та/або блювоти, сприятливий розвиток антропометричних та біологічних параметрів і, часто, поліпшення якості життя. Однак одних лише орексигенних препаратів недостатньо, щоб змінити кахектичний процес, і, очевидно, вони повинні бути пов'язані з лікуванням ракової патології та основних ускладнень (біль, інфекція тощо), щоб зупинити або уповільнити її прогресування.
Орексигенні препарати в канцерології: ефекти та застосування
Синтетичні кортикостероїди та прогестини можуть покращити харчовий статус, стимулюючи апетит. Похідні тестостерону, інсулін та декілька препаратів, що мають опосередковану дію проти депресії, нудоти або болю, також представляють певний інтерес. У майбутньому розвиток інгібіторів метаболізму та антицитокінів, специфічних для метаболізму раку, мабуть, має світле майбутнє. Однак ці ліки не позбавлені побічних ефектів, і механізми дії все ще недостатньо вивчені.
Кортикостероїди
Кортикостероїди відомі давно. Вони зазвичай відносяться до гормонів кори надниркових залоз та їх природних та синтетичних похідних. З фармакологічної та терапевтичної точок зору існують дві групи кортикостероїдів - мінералокортикоїди та глюкостероїди. Ефекти глюкостероїдів (Преднізон ®), такі як їх протизапальна, жарознижуюча, знеболююча, протиалергічна та імунодепресивна дії, добре відомі. Крім того, вони були предметом численних досліджень з 1970 по 1989 рр. Щодо їх орексигенної дії (табл. 2). На жаль, вони нетривалі (2-4 тижні) 4, і з’являються небажані побічні ефекти.
Синтетичні прогестини
Природні або синтетичні прогестини використовуються при різних порушеннях менструації, що перебувають під загрозою переривання вагітності та, в поєднанні з естрогеном, як контрацептиви.
Мегестрол ацетат (Megestat ®) та медроксипрогестерон ацетат, що використовуються для лікування раку молочної залози, мають високий орексигенний потенціал (табл. 2). Вісім рандомізованих подвійних сліпих досліджень показали, що ці препарати іноді можуть стимулювати апетит, споживання їжі та енергетичну здатність, спричиняють збільшення ваги у багатьох пацієнтів і часто зменшують нудоту та блювоту. 4
Результати, отримані з мегестролацетатом, є більш значущими з точки зору збільшення ваги (особливо в жировій тканині, але малою мірою в міру). 3 Мінімальна досліджена доза, яку доведено ефективною, становить 160 мг/добу, але оптимальна доза невідома. Найчастіше спостерігаються побічні ефекти - набряки та тромбоз вен. Частіше трапляються розлади травлення, печія та свербіж.
Медроксипрогестерон ацетат має орексигенну дію та сприяє збільшенню ваги при дозах від 500 мг до 1000 мг на день. Однак необхідні перспективні рандомізовані дослідження, щоб пояснити, як використовувати цей препарат.
Орексигенну дію цих двох синтетичних прогестинів можна пояснити антицитокіновим ефектом, ефектом на диференціювання адипоцитів, можливою стимуляцією нейропептиду Y та відновленням дефіциту ліпопротеїнової ліпази, індукованого TNF.
Інші препарати
а) Ібупрофен та ейкозапентанова кислота
Мегестрол ацетат у поєднанні з ібупрофеном, нестероїдним протизапальним препаратом, що застосовується для зменшення запальної реакції, помітно впливає на збільшення ваги та якість життя у пацієнтів з раком шлунково-кишкового тракту, це через чотири тижні лікування. 11 У пацієнтів з раком підшлункової залози ібупрофен сприяє зменшенню витрат енергії. Це передбачає, що цей продукт зменшує катаболічні процеси, що сприяють втраті ваги. Той самий ефект спостерігався з ейкозапентановою кислотою, поліненасиченою жирною кислотою, що міститься у високій концентрації в жирі холодної морської риби і яка також діє як інгібітор циклооксигенази. 3
б) Інсулін
Кахексія раку пов'язана зі зменшенням відношення інсуліну до глюкагону. Цікавим є використання інсуліну для боротьби з кахексією через рак, оскільки цей гормон бере участь у метаболізмі цукрів, сприяючи його використанню в тканинах та знижуючи рівень цукру в крові, одночасно стимулюючи синтез білка.
У щурів лікування інсуліном зменшує аноректичну дію раку, зменшує втрату ваги, зменшує гліколіз у пухлині та зменшує глюконеогенез у тканині хазяїна, покращує кількість азоту в тканині хазяїна та дозволяє знизити смертність досліджуваних тварин. 12 Комбінована терапія з інсуліном та соматостатином збільшує співвідношення інсулін/глюкагон, не викликаючи значної смертності від гіпоглікемії. Ця зміна пов’язана із збільшенням ваги, збільшенням вмісту білка в м’язах та білках печінки та зменшенням росту пухлини. 13
Кілька досліджень показали, що токсичні та метаболічні зміни цукру та білків, індуковані TNF-α, можуть бути покращені або навіть скасовані під час лікування інсуліном. 12
Однак у людей орексигенна інсулінова терапія мало розглядається через ризики гіпоглікемії, які вона спричиняє.
в) Ципрогептадин
Ципрогептадин (Periactin ®) - антагоніст серотоніну, що використовується як антигістамінний засіб. Одне дослідження (рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе) продемонструвало орексигенний ефект цієї речовини та суттєве поліпшення якості життя пацієнтів (зменшення нудоти та блювоти). Однак збільшення ваги не спостерігалося, і повідомлялося про значні побічні ефекти (седація, запаморочення, сухість у роті), що призвели до припинення терапії. 14
Висновок
Кортикостероїди (Преднізон ®), мегестролацетат (Мегестат ®) та медроксипрогестерон ацетат - препарати з орексигенною дією. Обидва синтетичні прогестини виявили сприятливий вплив на збільшення ваги. Оптимальні способи використання цих препаратів невідомі. Лікування інсуліну з ризиком гіпоглікемії, яке воно генерує, слід розглядати з обережністю. Потрібні добре проведені дослідження для підтвердження використання ципрогептадину (Periactin ®), небажані побічні ефекти якого є значними.
На практиці для підвищення смаку, а також для полегшення анорексії та втрати ваги у хворих на рак можуть бути запропоновані преднізон ® та мегестрол ацетат. Відповідні дози 15 та 160 мг/день здаються підходящими.