Оновлення гормонального лікування раку молочної залози

Вперше опубліковано: 4 квітня 2017 р

Редакційна група: MEDICHUB MEDIA

ДВА: 10.26416/OnHe.38.1.2017.584

Анотація

Гормональне лікування є одним із ключових компонентів лікування раку молочної залози і застосовується приблизно в 70% випадків. Застосовується у пацієнтів, що експресують рецептори гормонів пухлини (ER - рецептор естрогену та PGR - рецептор прогестерону). Можливо, що HER2 (рецептор 2 епітеліального фактора росту людини) впливає на реакцію або стійкість до гормонального лікування. У цій статті представлені основні класи препаратів, що застосовуються при гормональному лікуванні, та їх показання, отримані вдосконалення та перспективи подальших досліджень.

Резюме

Гормональне лікування є одним з основних компонентів терапії раку молочної залози, застосовується приблизно у 70% пацієнтів. Застосовується пацієнтам, у яких у тканинах пухлини ідентифікована наявність гормональних рецепторів (ER - рецептор естрогену та PGR - рецептор прогестерону). Статус HER2 (рецептор епідермального фактора росту людини 2) також може впливати на реакцію та стійкість до гормонального лікування. Стаття має на меті представити основні класи препаратів, що застосовуються при гормональному лікуванні, та основні показання, прогрес та перспективи на майбутнє.

Гормони - це молекули, які діють як хімічні вісники в організмі людини. Їх основний циркуляційний шлях проходить через кровотік. Естроген і прогестерон виробляються в яєчниках у жінок в період менопаузи та в інших тканинах, включаючи жир, у жінок у постменопаузі. Окрім своєї класичної ролі (жіночі статеві особливості, вагітність тощо), вони також беруть участь у зростанні приблизно 70% раку молочної залози (також відомого як гормоночутливий рак). Клітини пухлини експресують певні рецептори (для естрогену - ER та прогестерону - PR/Pgr), з якими зв’язуються гормони, активуючи каскад реакцій, що змінюють експресію генів, що в свою чергу призводить до росту клітин (1) .

Для визначення гормонального статусу необхідна тканина з пухлини. Його можна отримати або шляхом біопсії, або за допомогою хірургічного втручання. Якщо виникає місцевий або віддалений рецидив захворювання, рекомендується повторне тестування на наявність гормональних та HER2-рецепторів, оскільки у 25% пацієнтів спостерігаються різні молекулярні профілі, що впливає на вибір лікування та прогноз (2,3). .

Основні класи гормонотерапії

Блокування функції яєчників - яєчники є основним місцем виробництва естрогену у жінок в період менопаузи. Блокування їхньої функції може бути досягнуте або хірургічним видаленням яєчників, або променевим випромінюванням (обидва є остаточними методами), або тимчасовим гальмуванням їх функції, використовуючи агоністи гонадотропіну, що вивільняє гормон (GnRH), або лютеїнізуючий гормон, що вивільняє гормон (LH- RH) агоністи. Приклади: гозерелін та лейпролід.

Основними побічними ефектами цих методів лікування є втрата кісткової маси, перепади настрою, депресія та втрата лібідо.

Блокування вироблення естрогену - інгібітори ароматази (ШІ) використовуються для блокування вироблення естрогенів з жиру та інших тканин. Їх можна давати поодинці жінкам у постменопаузі або разом із супресією яєчників в умовах передменопаузи. Приклади: анастрозол, летрозол - обидва тимчасово інактивують фермент ароматази (нестероїдний ІІ) - або екземестан, який інактивує фермент назавжди (стероїдний ІІ).

Основними побічними ефектами є: ризик серцевого нападу, стенокардії, серцевої недостатності та гіперхолестеринемії, втрата кісткової маси, біль у суглобах, перепади настрою та депресія.

Блокування ефектів естрогену - два препарати блокують дію естрогену на клітини пухлини молочної залози.

Селективний рецептор естрогенумодулюючі агенти (SERM): вони зв’язуються з рецептором, блокуючи його, тим самим перешкоджаючи зв’язуванню естрогену. Приклади: тамоксифен та тореміфен. Вони діють як антагоністи в одних тканинах (клітини пухлини) та агоністи в інших (матка, кістка), впливаючи на їх профіль безпеки. Поширені побічні реакції: ризик утворення тромбів, особливо в легенях і ногах, інсульт, катаракта, рак ендометрія, втрата кісткової маси у жінок в період менопаузи.
Інші антиестрогенні препарати, як фульвестрант: вони діють подібно до тамоксифену, але без ефекту агоніста. Крім того, після зв’язування з рецептором естрогену, вони запрограмують його на знищення. Це пояснює кращий профіль безпеки та побічні ефекти: шлунково-кишкові симптоми, підвищені функціональні тести печінки, втрата сили та біль (4-7) .

Враховуючи історію хвороби пацієнтів та інші методи лікування, ми повинні бути обережними щодо взаємодії. Щодо тамоксифену, слід бути обережними для пацієнтів, які отримують антидепресанти з класу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), таких як пароксетин, який інгібує фермент CYP2D6. Вони уповільнюють метаболізм тамоксифену та зменшують його вплив. Потрібно бути обережним, оскільки приблизно 25% цих пацієнтів страждають на депресію та проходять лікування. Доступні більш безпечні альтернативи, такі як сертралін, венлафаксин або навіть розгляд можливості заміни тамоксифену на ШІ.

Профілактика. Випробування STAR P-2 показало, що у жінок з високим ризиком розвитку інвазивного раку молочної залози тамоксифен, який приймали протягом 5 років, призвів до зниження ризику розвитку захворювання на 50%. Те саме свідчення щодо ШІ все ще розслідується (8) .

неоад'ювантний. Було проведено декілька досліджень цього варіанту, переважно з використанням ШІ. Метою є зменшення пухлини з метою проведення операції зі збереження молочної залози. Хоча є багатообіцяючі результати, в даний час такі методи лікування не схвалені для цього показання (9) .

Ад'ювант. Деякі дослідження показують, що пацієнти з позитивним рівнем ER (навіть з низьким рівнем кількості) отримують користь принаймні від 5 років терапії. Новіші дослідження продовжують цей період до 7 або навіть 10 років.

У пацієнтів із пременопаузою високого ризику (молодий вік, високоякісна пухлина, ураження лімфатичних вузлів) на основі результатів досліджень SOFT і TEXT можна розглядати інгібітор ароматази з супутнім пригніченням яєчників або тамоксифен протягом 5 років.

Існують різні стратегії, які включають або початок з тамоксифеном протягом 2-3 років, потім перехід на ШІ або тамоксифен на 5 років і перехід після цього, або починаючи з ШІ плюс придушення яєчників.

У пацієнтів у постменопаузі стандарт лікування становить ІА принаймні 5 років (за даними деяких авторів - до 7-10 років) або тамоксифен/фульвестрант при прогресуванні або непереносимості. Для пацієнтів з ER, PGR + та HER2 доступні новіші варіанти (наприклад, пальбоцикліб).

Крім того, ми повинні пам’ятати про профіль побічних реакцій. Що стосується тамоксифену, то серцево-судинний ризик та рак матки (що вимагає щорічного ехографічного моніторингу), а також ШІ, головним чином, ризик для здоров’я кісток (щорічні препарати DEXA та кальцію, вітамін D та навіть такі речовини, як золедронова кислота або деносумаб) ) .

метастатичний. Ендокринна терапія досить добре підтримується, має допустимі побічні ефекти, і її слід призначати пацієнтам з невісцеральними або безсимптомними захворюваннями, а також з вісцеральними пухлинами недостатньо великого обсягу, особливо пацієнтам із сугестивними факторами доброї реакції (індолентна хвороба, старість тривалий вільний від хвороби інтервал).

Існує також варіант фульвестранту після прогресування після антиестрогенної терапії. Поєднання фульвестранту та анастрозолу виявило суперечливі результати, одне з яких було "за" (S0226), тоді як два дослідження не показали користі (SOFEA та FACT).

Інша комбінація, інгібітор стероїдного ІІ (екземестан) та mTOR (мамалієва мішень для рапаміцину) (еверолімус), показала користь у дослідженні BOLERO-2 у пацієнтів, які прогресували протягом 12 місяців на стероїдному ІІ або в будь-який час на тамоксифені.

Існує користь замінити нестероїдний ІІ (як анастрозол) на стероїдний ІІ (як екземестан) після прогресування захворювання, якщо він не стикається з вісцеральним кризом (15) .

Для пацієнтів з ER + та HER 2- доступна перспективна терапія - пальбоцикліб -, селективний інгібітор CDK4 та CDK6, залежний від цикліну кінази. Результати дослідження PALOMA-2, опубліковані в листопаді 2016 року, продемонстрували значно більшу виживаність без прогресування захворювання у пацієнтів, які отримували палоцикліб у комбінації з летрозолом, порівняно з пацієнтами, які отримували лише летрозол. Однак додавання пальциклібу спричиняло більш високі показники мієлотоксичних явищ у дослідженні (поряд із втомою, нудотою, виразками у роті, випаданням волосся та діареєю). Пацієнтам, які вже перенесли ШІ, можна призначати пальбоцикліб разом із фульвестрантом (16) .

В перспективі випробування MONALLESA-2 показало, що рибоцикліб, інгібітор CDK 4/6 другого покоління, і навіть новіший абемацикліб дають ще більш перспективні результати (17) .

Стійкість до гормонального лікування

Незважаючи на добру переносимість та отриману відповідь, первинна та вторинна стійкість до гормонального лікування є стурбованою реальністю; Дослідження фази III показують, що при метастатичному раку молочної залози з позитивними гормональними рецепторами лише третина пацієнтів має рентгенологічну відповідь після ІА. І навіть у пацієнтів, які спочатку реагують, у певний момент усі вони виробляють стійкість до лікування, прогресування та, нарешті, смерті (18,19) .

Існує декілька гіпотез щодо набутої гормональної резистентності: змінена експресія ER-корегуляторів, знижена регуляція експресії ER, мутації ER та ліганд-незалежна активація ER - ймовірно, в реальних життєвих ситуаціях, що переживають поєднання всього вищезазначеного.

Загальновідомо, що пухлини, що виявляють HER2 (рецептор 2 епідермального фактора росту людини), є більш агресивними і мають найгірший прогноз. Є дані, які свідчать про те, що ЇЇ сім'я, як HER 1-4, і особливо надмірна експресія HER 2, забезпечує внутрішню стійкість до гормонального лікування, таким чином підтримуючи обґрунтування використання також цілеспрямованого лікування для цього випадку (20-22). Крім того, схоже, є місце для рідких біопсій для моніторингу реакції на гормональне лікування та прогноз (гірше для пацієнтів, ідентифікованих з мутацією ER цим методом) (23). Потрібні подальші дослідження для виявлення та характеристики механізмів опору та методів їх подолання.

У лікуванні раку молочної залози кожне лікування має своє використання та обгрунтування. Очевидно, що гормональне лікування з низькою побічною реакцією є переважним для більшості пацієнтів, навіть за наявності вісцеральних метастазів (безсимптомних). Вибір оптимальної послідовності все ще залишається проблемою, коли йдеться про переваги/побічні реакції та доступність певних препаратів. Подальший розвиток молекулярного профілювання (деякі вже доступні в певних областях - MammaPrint, Oncotype Dx), біомаркерів та методів, що включають циркулюючі пухлинні клітини, наближають нас до ідеалу персоналізованої медицини, де пацієнти отримують лікування, яке дає найкращі результати для Їх.