Органічний синтез та біологічна передача сигналу - Документ PDF
Документи
Біологічна передача сигналу регулює основні клітинні функції, такі як ріст, диференціація та метаболізм. За останні кілька років було досягнуто значного прогресу у з'ясуванні окремих шляхів передачі сигналів. Синтез часткових структур білків, які беруть участь у передачі сигналів, а також природних продуктів та їх аналогів, що втручаються в каскади сигналів, допомагає прояснити найважливіші взаємодії в молекулярних деталях, краще зрозуміти їх і мати можливість цілеспрямовано впливати на них.
Все, що нас цікавить, - це пошук того глибокого течії в моєму випадку, найбільш раціонального розуміння життя:
її зведення до молекулярних деталей хімії. Корнберг [1]
Моя ідея полягає в тому, що хімія є центральною наукою - все, що відбувається в біології чи медицині
має хімічну основу. Учень [2]
Біологічні процеси засновані на хімічних процесах і визначаються будовою задіяних молекул та їх взаємодією. В основному всі біологічні процеси можна звести до хімічних: біологія є молекулярною. [3] Ця знахідка особливо вплинула на біологічні дослідження останнім часом. Сьогодні багато біологічних явищ досліджуються і розуміються в молекулярних деталях, і дедалі важливіша структурна біологія [4] все більше переходить у поле зору органічної хімії. Так само, як розмір досліджень-
Оскільки об'єкти в біології стали меншими, органічна хімія все частіше звертається до більших молекул і молекулярних систем. В результаті високої ефективності органічного синтезу сьогодні можуть бути отримані навіть найскладніші з природних та активних речовин, визнаних біологічно важливими, а також нековалентні взаємодії між великими молекулами, що відбуваються в природі, для Визначення, наприклад, взаємодій білків і білків з ДНК та явищ розпізнавання на клітинних поверхнях є предметом супрамолекулярної хімії. В результаті зближення природи та розмірів предметів біологічних та органіко-хімічних досліджень ці дві науки дедалі більше взаємопроникають, і на стику між ними постійно зростає прикордонна область: біоорганічна хімія.
Хоча цей термін використовувався деякий час [5], він ще не був чітко визначений (і в цьому немає потреби). На наш погляд, хімік-біоорганік бере активну участь у дослідженнях у галузі хімії та (!) Біології [6], він поєднує дві культури хімії та біології [7]. Основна увага в роботі може бути присвячена галузі хімії або біології, наприклад, застосуванню методів та інструментів органічної хімії для вивчення біологічних проблем або використанню біологічних методів для вирішення хімічних питань. Ця тенденційна різниця може бути
Органічний синтез та біологічна передача сигналу
Клаус Хінтердінг, Даніель Алонсо-Даз та Герберт Вальдманн *
Присвячений професору Дітеру Зеебаху з нагоди його 60-річчя
Зараз багато біологічних явищ вивчають і розуміють молекулярно детально, а органічна хімія все частіше звертається до біологічних явищ. Тому біоорганічна хімія, в якій проводяться як біологічні, так і хімічні дослідження, розвивається на межі між цими двома дисциплінами. Взаємодія між органічним синтезом та біологією ілюструється тут на прикладі біологічної передачі сигналу-
сяє. Для передачі сигналу через рецепторні тирозинкінази та білок Ras, а також через G-білкові рецептори показано, як можна отримати структурну інформацію з біологічного явища, необхідного для розробки нових хімічних методів та синтезів, а також наступних нових реагентів для біологічні навчальні посібники. Детально, біоорганічна робота над білками тирозинових носів, над взаємодіями
Домени SH2 і SH3, для білкової фарнезилтрансферази, для використання пептидних кон’югатів та інозитолфосфатів, для протеїнкіназ А і С, а також для білкових фосфатаз та для лімерної індукованої димеризації білків.
Ключові слова: біоорганічна хімія, інгібітори ферментів, пептидні кон'югати, передача сигналу, методи синтезу
[*] Проф. Х. Вальдманн, д-р К. Хінтердінг, доктор Інститут органічної хімії ім. Д. Алонсо-Даза при Університеті Річарда Вілстттер-Алле 2, D-76128 Карлсруе Факс: (49) 721-608-4825 Електронна адреса: [email protected]
Енджу. Chem. 1998, 110, 716780 WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 1998 0044-8249/98/11006-0717 17,50 $ + .50/0717
718 Енджу. Chem. 1998, 110, 716 780
уточнити шляхом більш точного ототожнення з термінами хімічна біологія та біологічна хімія.
Один із можливих сценаріїв успішного поєднання біологічних та органічних хімічних досліджень проілюстровано на схемі 1. Один стає достатньо добрим
Схема 1. Можлива взаємодія органічного синтезу та біології в біоорганічній хімії.
відоме біологічне явище щодо структури задіяних біомолекул, якими можуть бути низькомолекулярні активні інгредієнти або біомакромолекули. На основі цієї структурної інформації виявляються та вирішуються невирішені синтетичні проблеми-
робіт. Тут відбуваються інновації у галузі органічного синтезу у власному розумінні. Після успішного подолання синтетичних проблем розроблені методи та синтези використовуються для одержання нових реагентів для вивчення досліджуваного біологічного явища, а потім для використання в біологічних експериментах. В ідеалі їх можна використовувати для отримання нових знань, до яких не було б доступу або було б набагато важче отримати доступ за допомогою класичних біологічних методів. На основі цих нових знань можна отримати нову структурну інформацію, і окреслений цикл органічних досліджень можна розпочати знову.
У цьому огляді на сучасному прикладі біологічної передачі сигналу представлено успішне взаємозв’язок біологічних та органіко-хімічних досліджень з точки зору цього підходу.
2. Біологічна передача сигналу [8, 9]
З метою підтримки функціональності та життєздатності багатоклітинних організмів ріст, диференціація та метаболізм великої кількості клітин координуються за допомогою синтезу, секреції та розпізнавання сигнальних молекул навіть на великі відстані. Подальша передача сигналу через плазматичну мембрану
Герберт Вальдманн, 1957 року народження, вивчав хімію в Університеті Майнца і докторував там у 1985 році у Горста Кунца. Після докторантури в Гарвардському університеті у Джорджа Уайтсайда він повернувся в Університет Майнца в 1986 році і закінчив свою абілітацію в 1991 році. З 1991 по 1993 рік він був професором органічної хімії в Університеті Бонна, а потім прийняв професорську посаду з органічної хімії в університеті Карлсруе. Його роботи були нагороджені, зокрема, премією Фрідріха Вейганда, стипендією викладача Фонду хімічної промисловості та премією Карла Дуйсберга Товариства німецьких хіміків. Його дослідження охоплює декілька дисциплін, таких як діастерео- та енантіоселективний синтез, хімія пептидів, вуглеводів та алкалоїдів, а також застосування ферментів в органічній хімії. Одним із напрямків поточної роботи є поєднання методів органічного синтезу з біологічними методами, зокрема синтез та застосування нових реагентів та інструментів для вивчення біологічних проблем, таких як контроль шляхів передачі сигналу.
Даніель Алонсо-Даз, народився в Сабаделі (Барселона) в 1960 році, вивчав хімію в Барселонському університеті, де в 1991 році здобув ступінь доктора дисертації на тему синтезу природних продуктів. Потім він займався дослідженнями у фармацевтичній промисловості та координував проект Eureka для Європейського Союзу. У 1995 році він приєднався до групи Х. Вальдмана як докторант, де працював над повним синтезом біологічно активних молекул як стипендіат Марії Кюрі.
Клаус Хінтердінг, 1969 року народження в Нойенкірхені/Вестфалії, вивчав хімію у Фрайбурзі з 1989 по 1991 рік. Після однорічного перебування в Единбурзькому університеті, де він працював у групі Б. Ф. Г. Джонсона над синтезом кластерів рутенію та осмію, він закінчив хімічне навчання в 1994 році дисертацією у Х. Вальдмана в Карлсруе. У 1997 році він закінчив там дисертацію, в якій займався синтезом інгібіторів процесів трансдукції клітинного сигналу.