Орлістат - біологія

відсутність значення в межах фізіологічного значення рН [1]

Практично не розчинний у воді, легко розчинний у хлороформі, дуже добре розчинний у метанолі та етанолі [1]

Орлістат є препаратом для лікування ожиріння (зайвої ваги), який слід застосовувати у поєднанні з медичною дієтою під контролем. Він зменшує поглинання жиру і, отже, поглинання калорій з кишечника, не стримуючи апетит, інгібуючи ферменти, що розщеплюють жир. Це так само добре, як і не засвоюється. На сьогоднішній день дані показують, що (лише) деякі пацієнти можуть зменшити свою масу тіла до десяти відсотків. Тому орлістат не слід приймати повторно, якщо пацієнт не втратив п’ять відсотків своєї початкової ваги після дванадцяти тижнів прийому. [4]

Орлістат виготовляється з напівсинтезу Streptomyces toxytricini ізольований ліпстатин.

фармакологія

Фармакодинаміка

Орлістат специфічно та тривало пригнічує засвоювані жиром ферменти (ліпази) шлунково-кишкового тракту. Терапевтичний ефект починається в шлунку і триває в області верхніх відділів тонкої кишки. Хімічно Орлістат ковалентно зв'язується з активним центром шлункової та підшлункової ліпази. В результаті ці ліпази безповоротно інактивуються і більше не можуть розщеплювати (гідролізувати) харчові жири, що містяться у формі тригліцеридів, до вільних жирних кислот і моногліцеридів, що поглинаються. Як результат, перешкоджається травленню та всмоктуванню до 35% жирів, що потрапляють з їжею, що знижує рівень холестерину в сироватці крові. Це насамперед призводить до зменшення маси тіла, що в другу чергу покращує толерантність до глюкози, а підвищені показники артеріального тиску можуть знижуватися (див. Метаболічний синдром). Орлістат також виявляється протипродуктивним для стимулювання апетиту. [5]

Фармакокінетика

Дослідження на пацієнтах із нормальною вагою та надмірною вагою показали, що діюча речовина всмоктується в організм лише в дуже незначній мірі. Концентрації неметаболізованого орлістату в плазмі не можна було виміряти через вісім годин після перорального прийому орлістату (області показань/застосування

Орлістат застосовується разом із трохи гіпокалорійною дієтою для лікування пацієнтів із ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 30 кг/м 2 або пацієнтів із надмірною вагою (ІМТ ≥ 28 кг/м 2) з супутніми, вагомі фактори ризику. Лікування орлістатом слід припинити через 12 тижнів, якщо втрата ваги не становить принаймні 5% маси тіла на початку прийому препарату. [4]

Протипоказання/протипоказання

Синдром хронічної мальабсорбції
Холестаз
Вагітність, лактація
Підвищена чутливість до орлістату [4]

Побічна дія/несприятлива дія препарату

В основному і дуже часто спостерігаються побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту: стеаторея (жирний стілець), неприємні мазки на стілець ("анальний витік"), посилена перистальтика кишечника, позиви до дефекації та посилене спорожнення кишечника та метеоризм (кишкові вітри). Сироваткові рівні жиророзчинних вітамінів знижуються разом з орлістатом внаслідок порушення всмоктування препаратом. Зафіксовано нижчі значення для вітамінів D, E та β-каротину. [6] Нормальні норми не знижуються в середньому, але патологічно знижені значення можуть мати місце в окремих випадках. За певних обставин слід проводити терапію, що супроводжує вітамінну добавку. [4] Після для дози 120 мг у період із серпня 2009 р. по січень 2011 р. 21 та з травня З 2007 по січень 2011 року дев'ять підозр на випадки виникнення, у рідкісних випадках серйозного, пошкоджуючого печінку ефекту для сили 60 мг, Європейське агентство з лікарських засобів хоче вивчити, чи необхідна переоцінка орлістату. [7]

Дослідження, опубліковане в грудні 2012 року, попереджає, що орлістат негативно впливає на інші препарати, наприклад, Аспірин ® або протиракові препарати. [8] Кількість побічних реакцій на ліки зросла з тих пір, як препарат став доступним без рецепта. [9]

Клінічні дослідження

У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях, представлених до цього часу [6] [10] [11] [12], і в одному 4-річному дослідженні [13] лікування поєднувалося з енергетично зниженою (гіпокалорійною) дієтою. Результати, зібрані в результаті цих досліджень, показують, що 12-тижневе комбіноване лікування призвело до втрати ваги щонайменше на 5% від маси тіла порівняно з початком лікування у 37% пацієнтів, які отримували лікування, та у 19% пацієнтів, які отримували плацебо. Якщо лікування продовжувати, обстежувані втрачають ще більше ваги: 49% пацієнтів, які отримували орлістат, і 40% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили ще 10% ваги свого тіла або більше протягом першого року порівняно з початком застосування. І навпаки, без початкового успіху лікування рідко буває така значна втрата ваги протягом перших 12 тижнів, навіть пізніше.

Загалом частка пацієнтів, які втратили 10% від початкової маси тіла або більше, приймаючи 120 мг орлістату в поєднанні з гіпокалорійною дієтою, становила 20% порівняно з 8% для плацебо. У середньому різниця у втраті ваги, досягнута між групами препарату та плацебо, становила 3,2 кг.

Однак втрата ваги після одного року лікування відновлюється протягом одного року після припинення лікування. [14]

У клінічних випробуваннях третина пацієнтів передчасно припинила лікування орлістатом. [15]

Додаткові дані клінічних досліджень вказують на можливість того, що втрата ваги, досягнута при застосуванні орлістату, може затримати початок розвитку діабету у дорослих (цукровий діабет II типу). [13] В принципі, на всі фактори ризику, пов’язані з ожирінням, можна позитивно впливати: зниження загального холестерину, зниження рівня ЛПНЩ та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, зниження рівня цукру в крові натще, зниження концентрації інсуліну в сироватці крові, падіння значень систолічного та діастолічного артеріального тиску. Результатів довготривалих досліджень щодо впливу серцево-судинних ускладнень (інфаркт, інсульт) та смертності все ще бракує.

Інше дослідження показало, що за допомогою комбінованого лікування орлістатом, гіпокалорійної дієти, добавок вітамінів та фізичних вправ можна досягти втрати ваги, порівнянної із втратою ваги дорослих, навіть у проблемної групи підлітків із ожирінням (в умовах дослідження). [16] Однак підвищена частота переломів кісток орлістатом видається тривожною. [4]

Мета-аналіз

У мета-аналізі, опублікованому в 2007 році, який включав 16 подвійних сліпих, рандомізованих та плацебо-контрольованих досліджень з періодом спостереження один рік і більше, люди, які отримували орлістат, продемонстрували втрату ваги на 2,9 кг порівняно з тими, хто приймав плацебо (зменшення на 5% порівняно з плацебо Зниження ваги у 21%, у 10% у 12% пацієнтів). Частота розвитку цукрового діабету та концентрації загального холестерину в плазмі крові були знижені, як і рівня ЛПНЩ (на 0,27 ммоль/л). Систолічний та діастолічний артеріальний тиск знижувались у середньому на 1–2 мм рт. Ст., А глікемічний контроль покращувався. Як небажаний ефект, побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту виникали частіше, ніж плацебо, і плазмові концентрації ЛПВЩ були незначно знижені. [17] [18]

Комерційні препарати

Ксенікал 120 мг відпускається лише за рецептом у Німеччині (затверджена з 1998 р.), Австрії та Швейцарії, як і в багатьох інших країнах. У Греції, Австралії та багатьох районах Азії препарат продається в аптеках без рецепта.

У лютому 2007 р. Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) та в січні 2009 р. Європейська Комісія надала схвалення безрецептурного препарату 60 мг орлістату з торговою назвою "Alli". [19] [20] З квітня 2009 р. Alli продається в Німеччині та Австрії як аптечний препарат, що продається без рецепта. В Австрії тестові покупки показали, що препарат часто продається в аптеках, які відхиляються від показань та ігнорують протипоказання. Отже, існують поодинокі міркування щодо того, чи є безрецептурний статус Alli достатньо безпечним (див. Розділ Побічна дія/несприятлива дія препарату). [21] [22] [23] [24]