Основна статистика вагітних жінок, які бояться трисомії 21 - Swiss Medical Review
Жінка, яка вагітна на семи тижнях, приходить до свого гінеколога для підтвердження вагітності. Її дуже турбує виношування дитини з вродженими вадами розвитку чи генетичними відхиленнями. Вона знає, що її відносно похилий вік - 40 років - ставить її до категорії порівняно більш ризикованих. Вона досліджувала Інтернет і читала тривожні цифри щодо ризику мати дитину з синдромом Дауна.1 Маючи дитину п’ять років тому, вона знає, що наприкінці триместру вона проведе класичний тест під назвою перший триместр. . Але в Інтернеті цей показ описують як досить ненадійний. Як і багато інших жінок, вона чула про новий, неінвазивний генетичний тест, який, як кажуть, є набагато надійнішим. Однак, незважаючи на його зусилля, термінологія, прочитана в Інтернеті, залишається неясною: чутливість тесту, його специфічність, помилкові спрацьовування, помилкові негативні результати, позитивні чи негативні прогнозні значення. Вона хотіла б зрозуміти ці відсотки та цифри, які здаються їй неоднозначними, навіть суперечливими. 2 Вона звертається до свого гінеколога, щоб чіткіше побачити, а особливо вирішити з ним варіанти прийому та тести, які потрібно провести.
Як ми можемо допомогти йому розшифрувати ці відсотки? Це те, що можна пояснити пацієнтові, який не є ні математиком, ні статистиком і який залишив школу/університет майже два десятиліття тому.
Спочатку невелика довідка
У Швейцарії щороку народжується понад 80 000 дітей (83 753 у 2014 році). У середньому жінкам майже 31 рік, коли вони народжують первістка. Незважаючи на те, що наша пацієнтка набагато старша, її випадок відображає чітку тенденцію, оскільки вік матерів продовжує зростати у Швейцарії, як і в інших західних країнах. Таким чином, Федеральне статистичне управління (FSO) вказує, що 6% усіх вагітностей припадає на жінок віком від 40 років. 3 Тому наш пацієнт далеко не самотній у вирішенні цього питання.
На жаль, Швейцарія не має точних цифр щодо кількості дітей із синдромом Дауна, які щороку з’являються у світі. Наявні оцінки свідчать про близько 100 на рік, що незначно зростає в останні роки (набагато нижче 1% від загальної кількості народжених дітей). Ця цифра, звичайно, не показує кількість плодів, які були добровільно перервані через діагноз трисомії, оголошений матері - за оцінками, від 80 до 98% жінок, які отримують подібні новини у Швейцарії, обирають саме той аборт. Він також не виявляє кількість "природних" викиднів, які призвели до внутрішньоутробної втрати дитини з синдромом Дауна (ризик викиднів явно збільшується у випадку синдрому Дауна).
Однак глобальні оцінки дають уявлення про ризик виношування дитини з синдромом Дауна лише на основі віку матері. Так, у середньому з 1000 вагітних жінок віком 25 років лише одна виношує дитину з синдромом Дауна. 4 На відміну від цього, з 1000 жінок віком 40 років це стосується сімнадцяти з них (у середньому). 5 Ця цифра навряд чи заспокоює нашу пацієнтку, отже, корисність тестів, які дають інформацію про її особисту ситуацію.
Традиційний (неінвазивний) тест першого триместру
Ближче до кінця першого триместру (між одинадцятим та чотирнадцятим тижнями аменореї) настійно рекомендується всім вагітним проводити подвійний тест на трисомію. 6 Ми також говоримо про скринінг, оскільки майже всі вагітні жінки проходять тестування, незалежно від наявності чи відсутності фактора ризику (так навіть молоді жінки). 7
Перший компонент цього тесту: нухальна напівпрозорість на УЗД
Тому наш пацієнт звернеться до спеціалізованого центру для проведення неінвазивного УЗД дитини. 8 Оператор вимірює нухальну напівпрозорість плода, тобто простір, видимий на зображенні на рівні шиї. З початку 1990-х років було відомо, що якщо простір (рідини) між хребтом і шкірою шиї великий (наприклад, більше 3 мм), ризик розвитку синдрому Дауна високий. 9 І навпаки, якщо це вимірювання близько міліметра, це заспокоює. 10 Між тим, звичайно, існує цілий ряд ризиків. Більше того, за висловом "тривожний чи заспокійливий тест" ховається більш контрастна реальність. Не всі плоди з синдромом Дауна мають цю рідину в кількості 12, а здорові плоди також можуть мати "товсту" нухальну напівпрозорість. Отже, наприкінці цього тесту, навіть якщо оператор (часто акушерка) має великий досвід13, показання, що даються пацієнту, є лише приблизними.
Тут виникають поняття чутливості, специфічності, а потім прогнозована цінність тесту (короткий підсумок цих понять див. У таблиці 1). Припустимо, спочатку наш пацієнт отримав відповідь "Ідеальна прозора напівпрозорість, все добре". Тому тест оголошується йому негативним. Що вона повинна розуміти? Чи справді її дитина "здорова" (у сенсі відсутності синдрому Дауна)? Відповідь, отриману в результаті аналізу десятків тисяч тестів, проведених у минулому, може бути сформульована по-різному. Один з них - загальний, але не обов’язково найкорисніший для нашого пацієнта - це сказати: в середньому із 100 жінок із здоровим плодом тест правильно оголосить негативний результат приблизно 96 із них, що означає 96% специфічності . 14 З цих самих 100 жінок (у середньому) чотири з них мають позитивні результати, хоча їхній плід здоровий; ми говоримо про хибнопозитивний показник 4%. 15 Вказуючи на підкреслення, як специфічність, так і хибнопозитивний показник розраховуються на цих 100 жінок із здоровим плодом, а не на 100 жінок, які виконують тест 16 (див. Поняття прогностичного значення нижче).
Короткий зміст різних статистичних понять
Тепер припустимо, що навпаки, після УЗД пацієнт отримав відповідь "трохи занадто товстий". Іншими словами, тест рекламується - звичайно, із звичайними запобіжними заходами - як позитивний. Скільки заслуг повинен дати цьому наш пацієнт? Знову ж таки, на основі досліджень, що контролюють тисячі результатів тестів у жінок будь-якого віку (і порівняння їх з «результатом» при народженні, тобто з синдромом Дауна або без нього), враховується (все ще в середньому), що зі 100 жінок, які виношують дитину з трисомії, тест правильно оголосить позитивний результат 72 з них (звідси чутливість 72%). 17 У середньому у 28 з них тест покаже негативний результат, навіть якщо плід має хромосомні аномалії; отже, це 28% хибно-негативних показників ("FN"). 18 Знову ж таки, як чутливість, так і помилкові негативні результати розраховуються на загальну кількість жінок з дітьми з синдромом Дауна.
Трохи хитрий момент, який слід зрозуміти для світської громадськості: чутливість (здатність виявляти трисомію) та специфічність (здатність виключити) можуть бути збільшені, відповідно зменшені, залежно від порогового значення, встановленого для вимірюваного параметра, тут ясність нухальна. Більшість досліджень встановлюють поріг ризику 3 мм. Однак, якщо ви вирішите встановити його нижчим (наприклад, 2,5 мм), тест матиме вищу чутливість, за рахунок більшої кількості помилкових спрацьовувань; специфічність буде менш доброю, але - що особливо важливо для пацієнтів - помилкові негативи будуть рідше. І навпаки, якщо цей поріг встановлений вище (наприклад, "відсікання" на 3,5 мм), чутливість зменшується, помилкові спрацьовування зменшуються, специфічність збільшується і помилкові негативи збільшуються.
Пов’язане уявлення, з яким наш пацієнт стикався в Інтернеті, - це позитивне прогнозне значення (PPV), відповідно негативне (VPN) тесту. Поняття не обов'язково легко зрозуміти, проте воно на сьогоднішній день є найбільш корисним для неї. Це свідчить про достовірність негативного результату, відповідно позитивного. Іншими словами, з усіх тестів, про які повідомляють, позитивні, скільки правильних (PPV); відповідно тестів, оголошених негативними, скільки правильних (VPN). На основі лише нухальної напівпрозорості PPV дуже "поганий" (близько 5%). Іншими словами, як і раніше в середньому, лише вкрай рідко тест може правильно вказати трисомію. І навпаки, NPV значно вищий - 99,8%; Іншими словами, в середньому, якщо тест визнаний негативним, він досить надійний. Ми будемо вражені різницею між VPP (5%) та VPN (> 99%), а також різницею між відсотком помилково спрацьованих (4%) та процентів помилково негативних (28%). Причина полягає в тому, що прогнозні значення залежать від поширеності синдрому Дауна у великій вибірці популяції жінок, які пройшли тестування.
Оскільки в кінцевому рахунку у всіх вагітних жінок лише декілька плодів із синдромом Дауна (менше 1%), PPV обов'язково низький.
Другий компонент тесту: аналіз зразка крові пацієнта
Зазвичай безпосередньо перед або після проведення ультразвукового дослідження напівпрозорості вагітна жінка здає зразок крові для дослідження на наявність вільного β-ХГЧ (хоріонічного гонадотропного гормону) та PAPP-A (пов’язаного з вагітністю білка плазми-А). 21 З кінця 1990-х років було відомо, що рівень вільного β-ХГЧ, як правило, вищий за середній, коли матері виношують дитину з синдромом Дауна, тоді як рівень PAPP-A нижчий за середній. 22 Але знову ж таки, це не завжди правда, оскільки жінка може виношувати здорову дитину і все ще має аномально високий або низький рівень цих сироваткових маркерів; так само, жінка може виношувати плід із синдромом Дауна, і її показник буде цілком нормальним. Іншими словами, результат тесту не дає жодних гарантій - ані лише - а лише уявлення про ризик. 23
Зазвичай про вимірювання проби крові пацієнт не повідомляє. З іншого боку, обчислюється комбінований бал, який йому повідомляється більш-менш точно. Наприклад, ми скажемо йому, що ризик (мати плід із синдромом Дауна) вважається низьким, оскільки «його відсоток» значно перевищує 1 на 380 (наприклад: 1: 2000). 24 І навпаки, їй скажуть, що вона входить до класу високого ризику, оскільки її ризик становить 1: 380 або навіть вище (наприклад, 1: 100). Цей бал важко зрозуміти неспеціалісту. Насправді це відповідає PPV, характерному для жінки, яку тестували; він дає йому свій персоніфікований відсоток ризику. Наприклад, жінка з розрахунковим ризиком 1: 200 має шанс народити дитину з синдромом Дауна. Стандартний кордон 1: 380 був встановлений здебільшого довільно десятиліття тому; 25, крім того, він відповідає пороговому значенню, що використовується медичним страхуванням для відшкодування інвазивних тестів (амніоцентез або хоріоцентез). 26
Наш пацієнт може задатися питанням, як розраховується цей комбінований бал. Розрахунок базується на складному математичному алгоритмі 27 за допомогою програмного забезпечення, яке регулярно оновлюється на основі спостережуваних результатів. Він враховує показники товщини нухальної напівпрозорості, швидкість двох аналізів крові, вік пацієнта, а також, зокрема, її зріст, вагу, етнічне походження та можливе споживання тютюну. 28
Неінвазивний генетичний аналіз крові: альтернатива? Доповнення ?
Отримавши результати комбінованого тесту першого триместру, хоч і «негативного» (а точніше «низького ризику»), наш пацієнт все-таки все ще хвилюється і серйозно розглядає неінвазивний генетичний тест. Цей порівняно новий тест (введений у 2012 р. У Швейцарії) 29 проводиться за допомогою простого аналізу крові матері. У Швейцарії існують різні тести, які проводяться подібним чином. Їх іноді називають своєю абревіатурою NIPS як "неінвазивний пренатальний скринінг". 31 Ці тести абсолютно безпечні для плода. Недоліком, але суттєвим є те, що вони - на даний момент 32 - не відшкодовуються Medicare. 33 І коштують вони близько 1000 швейцарських франків.-.
Тому наш пацієнт хотів би бути впевненим, що ці витрати "того варті". Вона просить знати "цифри". Відповідь досить обнадійлива. І чутливість, і специфічність тесту дуже високі (чутливість 98-100% порівняно із чутливістю 72-93% для класичного комбінованого тесту; 34 специфічність 98-100% порівняно з 63-96% для стандартний тест). 35 VPN також дуже високий. Таким чином, якщо наша пацієнтка раніше отримала загальний бал 1: 2000, а NIPS не виявила трисомії 21, власний ризик впав ще на два нулі (приблизно 1: 200 000). 36 Однак, якщо вона навпаки отримала тривожний комбінований рахунок (1: 100), NIPS, якщо буде позитивним, значно посилить підозру щодо синдрому Дауна у її випадку. У загальній популяції (отже, незалежно від віку жінок або результату комбінованого тесту), PPV неінвазивного аналізу крові в середньому становить 46-81% (порівняно з 3-6% для класичний тест). 37 Оскільки PPV не є 100%, у разі позитивного результату пацієнту все одно доведеться провести амніоцентез, щоб підтвердити або спростувати підозру - з часом очікування, що це означає, і занепокоєнням, яке породжує. 38
Все ще є питання: чому страхуванню не слід відшкодовувати систематично, а лише неінвазивному генетичному тесту, замість класичного комбінованого тесту? Повна відповідь включатиме безліч факторів, перш за все економічних (це було б занадто дорого, можливо, 80 мільйонів швейцарських франків на рік) 39 та етичних (можливо, це призвело б до більшої кількості переривань вагітності через хромосомні аномалії). Однак є медичні причини, які слід висунути на користь підтримки тесту першого триместру, особливо УЗД. Насправді це не служить лише для виявлення нухальної напівпрозорості. Завдяки їй акушерка та лікар можуть виявити багато інших морфологічних відхилень. Тому медично показано, щоб у будь-якому випадку було проведено це УЗД першого триместру та пропоновано, у разі ультразвукових відхилень, більш широкі тести (як правило, інвазивні). 40
Висновок
Дякую:
Пр Мішелю Бульвену (HUG, акушерство) та доктору Сів Фокстуен (HUG, генетична медицина) за їх цінні відповіді на мої численні запитання.