Основні дослідження генетичних механізмів старіння прояснені PZ - Pharmazeutische Zeitung

Тео Дінгерманн
17.10.2019 8:00

Черв'як Caenorhabditis elegans - це модельний організм, який широко використовується дослідниками старіння./Фото: Стівен Гшмайсснер/Наукова фототека

старіння

Те, що здається простим на перший погляд, згодом може виявитись дуже складним. Цей досвід також був отриманий у дослідженнях віку. Коли в 90-х роках було зроблено дивовижне спостереження, що мутація одного гена Caenorhabditis elegans призвела до подвоєння тривалості життя цього хробака, спочатку ейфорія була великою. Однак це було майже 30 років тому, і тим часом нам довелося зауважити, що можлива маніпуляція зі старінням, напевно, набагато складніша, ніж вплив на один ген. В даний час у лінії захисту від старіння знаходиться цілий ряд речовин з різними цілями.

Те, що зараз з'ясували дослідники з біологічної лабораторії Маунт-Дезерт-Айленд у Солсбері-Коув, штат Мексика, США, значно ускладнює набір правил. Але, можливо, саме тому результати коментуються як «дорожня карта для скринінгу нових, більш конкретних препаратів», яка може продовжити здорову тривалість життя.

Регулювання на рівні після транскрипції

Дослідники Джарод Роллінз та Арік Роджерс, які опублікували роботу під назвою "Дієтичне обмеження індукує посттранскрипційну регуляцію генів довголіття" разом із колегами з журналу "Life Science Alliance", в першу чергу присвячені явищам, які відбуваються посттранскрипційно і часто нехтують при розгляді складних механізмів регулювання. Вони відіграють вирішальну роль у забезпеченні збереження функціонування організму навіть під час фази голоду.

Голод - один із найвідоміших факторів, що сприяють продовженню тривалості життя. Це стосується всіх живих істот - включаючи людей. Однак обмеження калорій без недоїдання (обмеження діатеру, DR) не тільки важко дотримуватися, це також пов’язано з побічними ефектами. Крім усього іншого, імунна система ослаблена, і це призводить до дефіциту енергії та втрати лібідо. З цієї причини існує високий тиск, щоб знайти фармакологічні агенти, які специфічно впливають на адаптаційні програми в клітині, які активуються, коли організм зазнає нестачі їжі. Такі активні інгредієнти також відомі як міметики DR.

Дослідницька група змогла продемонструвати, що сотні генів майже виключно регулюються на посттранскрипційному рівні, тобто коли первинна РНК-копія вже написана. Сюди входять РНК-зв’язуючі білки, механізми переписування РНК за допомогою так званого редагування РНК, мікро-РНК (miРНК), альтернативні процеси сплайсингу та опосередкований безглуздя розпад через розпізнавання перечитаних інакше стоп-кодонів у мРНК як реакції на обмеження поживних речовин.

Цей пильний огляд виявив гени, про які раніше не було відомо, що відіграють роль у довголітті. Крім того, робота дослідників дає зрозуміти, наскільки легко пропустити регуляторні механізми, якщо дивитись лише на рівень транскрипції, як це часто буває. З ідентифікацією багатьох додаткових генів, які регулюються при ДР, також доступні нові цільові структури для фармакологічного втручання. Це сприятиме пошуку міметиків DR.

Регулювання також на рівні транскрипції

Однак майже можна очікувати, що більша тривалість життя у людей також пов'язана з яскраво вираженим підписом транскриптома. І справді, вченим Гарвардської медичної школи, очолюваному Джозефом Зулло, зараз вдалося показати це і для транскриптома кори головного мозку людини. Для цього підпису характерно, що гени, продукти яких беруть участь у збудженні нейронів та синаптичних функціях, знижуються.

Для кращого розуміння взаємозв’язків ця група також обрала C. elegans як модельну систему. Вченим вдалося показати, що нервове збудження тварин збільшується з віком. З іншого боку, загальне пригнічення збудження або пригнічення глутаматергічних або холінергічних нейронів збільшує тривалість життя. Зрештою, тривалість життя динамічно регулюється збудливо-гальмівним балансом нейронних ланцюгів.

Фактор транскрипції REST, схоже, відіграє важливу роль у цьому регуляторному процесі. Це білок пальця цинку, який функціонує як репресор транскрипції і в основному синтезується в ненейрональних клітинах. REST зв'язується з регуляторною областю нейрональних генів та індукує модифікацію хроматину. У людей з більшою тривалістю життя фактор підвищується, що призводить до репресії генів, продукти яких контролюють збудження нейронів. Також доречно, що миші, які не можуть експресувати фактор транскрипції REST, виявляють підвищену кортикальну активність та підвищену збудливість нейронів у міру дорослішання.

Ці ефекти також можуть бути виявлені у C. elegans, коли гени, що відповідають REST (spr-3 та spr-4), втратили свою функціональність через мутації. Наслідками є підвищена збудливість нейронів та зменшення тривалості життя мутантів C. elegans, які мають особливо тривалу тривалість життя. У диких хробаків надмірна експресія Спр-4 пригнічує збудження і продовжує тривалість життя.

Робота Гарвардської групи є надзвичайною, оскільки вона виявляє механізм управління на все життя, який еволюційно є дуже консервативним. Це дозволяє отримати важливе розуміння захоплюючої теми довголіття у простого хробака C. elegans.

Чим краще розуміються процеси старіння, тим швидше можуть бути розроблені активні інгредієнти, які можуть продовжити тривалість життя. Це можуть бути інноваційні, такі як можливі імітатори DR або речовини, що впливають на активність REST. Однак вже встановлені активні інгредієнти також досліджують на предмет їх старіння. Які підходи тут дотримуються, було темою на фармацевтичній виставці Expopharm у Дюссельдорфі.