Основний депресивний розлад та поточний психологічний дистрес пом’якшують наслідки

предметів

реферат

вступ

Основна депресія - друга основна причина інвалідності у всьому світі. 1 Частину цієї інвалідності можна прослідкувати за супутніми фізичними захворюваннями, які часто зустрічаються при МРЗ, такі як надмірна вага або ожиріння. 2 лонгітюдні дослідження показують, що ожиріння на початковому рівні збільшує ризик розвитку МРЗ (коефіцієнт шансів = 1, 55, 95% довірчий інтервал = 1, 22–1, 98) і що МДД збільшує шанси розвитку ожиріння (коефіцієнт шансів = 1, 58; 95% довірчий інтервал = 1, 33–1, 87). . 3 Велике епідеміологічне дослідження показало, що підвищений ризик ожиріння обмежується атиповою депресією, підтипом МРЗ, що характеризується підвищеним апетитом та гіперсомнією. 4 Інші дослідження виявили підвищений ризик розвитку МРЗ протягом останнього місяця у жінок із ожирінням або людей з важким ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) 40). 5 Взаємозв'язок ожиріння з певними підтипами MDD недостатньо зрозумілий. РДЗ може виникнути внаслідок проблем зі здоров’ям, пов’язаних із ожирінням, або підвищений апетит може бути симптомом розладів настрою.

Ожиріння та MDD, схоже, мають спільну генетичну архітектуру, тобто генетичні варіанти, що збільшують ризик ожиріння, також пов'язані з MDD. Генетичні варіанти маси жиру та асоційований з ожирінням ген FTO пов'язані з MDD. Встановлено, що один нуклеотидний поліморфізм (SNP) у FTO (rs9939609), який пояснює 0,34% дисперсії ожиріння 6, забезпечує захист від MDD у 6561 випадку та 21 932 контрольних групах. 7 Однак було встановлено, що алель rs9939609 A підвищував ризик розвитку MDD у незалежній вибірці з 1544 випадків та 2806 контрольних груп, хоча це вже не було суттєвим після коригування ІМТ. У цій вибірці було виявлено значну зв'язок між rs9939609 та атиповим підтипом MDD. Показано, що MDD посилює вплив генетичних варіантів, пов’язаних із ожирінням, на ІМТ. Аналіз 88 SNP у гені FTO у двох незалежних зразках, який включав 3734 випадки MDD та 1499 контрольних, виявив послідовні докази того, що MDD пом'якшує вплив варіантів ризику FTO на ІМТ. 9

Генетичне перекриття між MDD та ожирінням/ІМТ, ймовірно, виходить за межі гена FTO. Варіація ІМТ базується на генетичній основі з оцінками спадковості в межах 40–70%. 10, 11 Широке дослідження асоціації ІМТ, проведене за всіма геномами, показало, що 32 локуси асоційовані на загальногеномному значущому рівні. Встановлено, що ці 32 локуси пояснюють 1,45% фенотипової дисперсії ІМТ, що відповідає полігенній схемі успадкування. 6 Спадковість MDD оцінювали у 37% 12, причому 21% дисперсії пояснюється загальними генетичними факторами, що також свідчить про архітектуру полігенних захворювань. Тринадцять досліджень близнюків у жіночих пар близнюків підрахували, що 12% генетичного компонента депресії пов'язано з ожирінням. 14-е

Метою цього дослідження було оцінити, чи мають ІМТ та MDD перекриваються полігенні архітектури, використовуючи оцінки полігенного профілю. 15 Це було вивчено у великій популяційній когорті: Покоління Шотландія: Дослідження здоров’я шотландської сім’ї (GS: SFHS). 16, 17 Оскільки було показано, що MDD пом'якшує вплив варіантів FTO на ІМТ, ми припустили, що зв'язок між результатами полігенного профілю ІМТ та ІМТ пом'якшується наявністю MDD. Ми також перевірили, чи вплинуло це на поточний психічний стрес чи невротизм, використовуючи результати опитувальника загального стану здоров’я (GHQ-28) 18 та опитувальника особистості Айзенка щодо невротизму 19, оскільки ці риси є спадковими та генетичними з MDD у цьому Зразок (rG) корелює невротизм = 0,58, rG GHQ = 0,7). Крім того, існує сильний зв'язок між невротизмом і депресією, і лонгітюдні дослідження показали, що високий рівень преморбідного невротизму є фактором ризику розвитку депресії. 21, 22

Матеріали та методи

зразок

Покоління Шотландії: Шотландське дослідження сімейного здоров’я

Особи з діагнозом біполярний розлад були вилучені з цього дослідження. GHQ (GHQ-28) 18 було завершено 13 715 генотипізованими людьми, що є мірою поточного психологічного стресу. GHQ-28 складається з чотирьох під шкал для оцінки: (A) соматичних симптомів, (B) тривоги та безсоння, (C) соціальної дисфункції та (D) важкої депресії. Анкету особистості Айзенка заповнили 13838 осіб, які були генотиповані, які були мірою невротизму. ІМТ розраховували з використанням зросту (см) і ваги (кг), виміряних кваліфікованим клінічним персоналом, і був доступний для 13 827 осіб. Всі компоненти GS: SFHS були етично схвалені Комітетом NHS з питань етики медичних досліджень (посилальний номер REC: 05/S1401/89). Письмова згода на використання даних була отримана від усіх учасників.

Генотипування та полігенне профілювання

Зразки крові відбирали із застосуванням стандартних операційних процедур, а потім зберігали у Генетичному ядрі клінічного дослідницького центру Wellcome Trust (www.wtcrf.ed.ac.uk). Зразки генотипували за допомогою програми BeadChip та Infinum Chemistry 24 від Illumina HumanOmniExpressExome-8v1.0 та обробляли за допомогою програмного забезпечення IlluminaGenomeStudio Analysis v2011.1 (Illumina, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Деталі забору крові та вилучення ДНК наведені в інших місцях. 17-й

Контроль якості сировинних генотипів видалив людей із загальним коефіцієнтом генотипування -6)) у засновників. Багатовимірні компоненти масштабування були створені відповідно до протоколу генома ENIGMA 1000 25 в програмному пакеті PLINK. 26 Чотири випуски популяції GS: SFHS були видалені, а чотири багатовимірні компоненти масштабування використані для корекції стратифікації популяції у решти особин.

Статистичний аналіз

Результати

Кількість людей у поточному дослідженні з прижиттєвим діагнозом MDD становила 2030 р., І 11 836 осіб були визначені як контролі. На момент співбесіди у 431 людини діагностовано поточну депресію. Демографічна інформація наведена в таблиці 1. Випадки MDD були значно молодшими, мали значно вищі показники WHQ, частіше були жінками, мали значно вищі невротичні показники та мали ІМТ більший, ніж контролі. Оцінки полігенного ризику ІМТ та MDD були доступні для 13 921 члена GS: SFHS. Кореляція Пірсона між ІМТ та значеннями MDD для полігенного профілю у 6418 випадково відібраних неспоріднених осіб на порозі P P 0,1 була низькою та незначною (cor = 0,002, P = 0,8). Непов’язані особи використовувались для оцінки кореляційних зв'язків між результатами полігенного профілю, щоб уникнути плутанини через генетичну схожість між членами сім'ї.

Значення полігенного профілю ІМТ

Значення ІМТ для полігенного профілю були суттєво пов’язані з ІМТ у GS: SFHS для всіх порогових значень Р-значення (Таблиця 2). Особи, у яких більше алелів, що збільшують ІМТ, мали значно більший ІМТ. Оцінка для полігенного профілю, що пояснювала більшу частину фенотипової дисперсії ІМТ, була на порозі Р -118), де пояснювали 4,2% дисперсії. Полігенні показники ІМТ не були суттєво пов’язані з МРЗ або невротизмом (табл. 2); Однак зв'язок з оцінками GHQ спостерігався при всіх порогових значеннях P. Було встановлено, що особи, які набрали більше балів у GHQ, мали більше алелів, що збільшували ІМТ Дисперсія GHQ, яка пояснювалась оцінкою полігенного профілю ІМТ, була набагато нижчою, ніж для ІМТ (0,1%) ((P .01 0, 01) β = 0,03, P = 0, 0001) (Таблиця 2). Зв'язок між значеннями GHQ та результатами полігенного профілю ІМТ був проаналізований ще раз після перевірки ІМТ, щоб визначити, чи можна пояснити цю зв'язок людям із надмірною вагою та ожирінням з більшим психологічним стресом. При порозі значення P  0,01 розмір ефекту зменшився на

33%, але залишається номінально значуща асоціація (β = 0,02, P = 0,019, r 2 = 0,004).

Полігенні значення профілю MDD

Оцінки профілю MDD були суттєво пов’язані із тривалістю життя MDD у GS: SFHS для чотирьох з п’яти порогів значення P, і найбільша дисперсія була визначена з використанням порогу P-значення P  0,1 (β = 0, 01, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001) (додаткова таблиця 1). Єдиною оцінкою полігенного профілю MDD, асоційованого з ІМТ, була оцінка SNP, асоційованих з MDD, при порозі значення P 0,01 (β = 0,02, P e = 0,011, r 2 = 0, 0004), але це не було суттєвим після корекції для кількох тестів. На кожному порозі значення P були знайдені міцні зв'язки між значеннями MDD для полігенного профілю та GHQ, і значення, що пояснює найбільшу дисперсію, було з P.

0,05 поріг (β = 0,04, P = 9 × 10 -6, r 2 =) 0,02). На цьому порозі люди з більшою кількістю алелів ризику розвитку MDD мали недавній психологічний дистрес, який вимірювали за допомогою GHQ (додаткова таблиця 1). При кожному порозі значення Р також були виявлені позитивні асоціації між значеннями MDD для полігенного профілю та невротизмом, і найбільша кількість пояснених дисперсій була на порозі P 1 (β = 0,04, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001). Люди з вищими показниками невротизму мають більше алелей ризику розвитку MDD.

Взаємозв'язок між полігенним ризиком розвитку MDD та ІМТ був перевірений лише у випадках MDD (N = 2030). Значних асоціацій не виявлено (дані не наведені).

Взаємодія між показником ІМТ для полігенного профілю та MDD/GHQ/невротизмом

Виявлено значну взаємодію між результатами полігенного профілю ІМТ та статусом MDD для порогу P-значення 0,1 щодо ІМТ (β = 0,064, P = 0,0032) (Таблиця 3 ). Фіг.1 показує взаємозв'язок між значеннями ІМТ для полігенного профілю та ІМТ у випадках MDD та контролях. Вплив значень полігенного ІМТ на ІМТ більший у людей з МРТ (випадки МРР β = 0,265 порівняно з контролем β = 0,188). На малюнку 2 показано ступінь дисперсії, що пояснюється оцінкою полігенного профілю ІМТ у випадках MDD, контролів та загальної вибірки. При значенні порогу значення P  0,1 показники полігенного ІМТ пояснюють 6,5% дисперсії ІМТ серед випадків МРЗ порівняно з 3,7% дисперсії контрольних груп. Термін взаємодії не був значущим для порогових значень Р, крім Р Р 0,1, але напрямок дії був узгодженим для всіх п’яти балів.

Взаємозв'язок між результатами полігенного ІМТ та виміряним ІМТ у поколінні Шотландії: Шотландське дослідження сімейного здоров'я. Стовпчики представляють загальну пробу, випадки або контролі при кожному відсіченні для P-значення оцінки полігенного профілю. Вісь y представляє стандартизовану бета-версію для асоціації між полігенним показником профілю ІМТ та ІМТ, стовпчики помилок - ІМТ, індекс маси тіла; GS: SFHS, Generation Scotland: Шотландське дослідження сімейного здоров'я; MDD, велика депресія; PGRS, оцінка полігенного ризику.

Частка дисперсії ІМТ, що пояснюється оцінкою полігенного профілю ІМТ при п’яти різних порогових значеннях у GS: SFHS (14 k). DEP = 2030 випадків MDD, CONS = 11 836 контролів, TOTAL = 13 921 загальної вибірки. Усі асоціації значущі при P 3,2 × 10 −19. ІМТ, індекс маси тіла; ДЕП, велика депресія; GS: SFHS, Generation Scotland: Шотландське дослідження сімейного здоров'я; PGRS, оцінка полігенного ризику.

Суттєва взаємодія між результатами полігенного ІМТ та GHQ спостерігалася також щодо ІМТ, і це було значущим для всіх п'яти результатів полігенного профілю (Таблиця 3). Найбільший ефект спостерігався для всіх ОНП (P  1) (β = 0,027, P = 0,005). Взаємний ефект діяв у тому ж напрямку, що і при MDD: ефект перенесення більшої кількості алелів, що збільшують ІМТ, на ІМТ більший у людей з вищим ступенем поточного психологічного стресу. Щоб продемонструвати це, взаємозв'язок між ІМТ та полігенним показником ІМТ був перевірений у кожній чверті балу GHQ (додатковий малюнок 1). Подібним чином, коли ІМТ був залежною змінною, було виявлено значну взаємодію між результатами полігенного ІМТ та результатами невротизму. Найбільший розмір ефекту для взаємодії спостерігався при порозі P-значення P  0,1 (β = 0,023, P = 0,003).

Щоб перевірити, чи обумовлений вплив MDD на ризик полігенного ІМТ поточною депресією/настроєм, а не станом життя MDD, було досліджено взаємодію між поточною депресією (N = 431) та полігенним ризиком для ІМТ перевірені (таблиця 3). Номінально значущі асоціації спостерігалися при двох з п’яти порогів значення Р, але вони не витримували корекції для кількох тестів.

обговорення

Існує мало доказів генетичного перекриття між ІМТ та MDD у цій великій популяційній когорті, яка використовує підхід полігенного оцінювання профілю. Оцінки ІМТ для полігенного профілю для ІМТ не були пов’язані з історією розвитку МДД протягом життя у GS: SFHS, а полігенний ризик МДД не був пов’язаний з ІМТ. Полігенні показники ІМТ та показники GHQ були позитивно пов’язані, що свідчить про генетичне перекриття ожиріння та поточного психологічного дистрессу. Встановлено, що статус MDD посилює вплив оцінок полігенного ІМТ на ІМТ. Алелі, що збільшують ІМТ, мають більший вплив на ІМТ у людей з депресією. Подібний зв’язок спостерігався з GHQ та невротизмом. Встановлено, що показники GHQ та невротизму пом’якшують вплив оцінок полігенного ІМТ на ІМТ.

Нещодавнє дослідження SNP з використанням гена FTO показало, що депресивний статус пом'якшив зв'язок з ІМТ у 10 досліджених SNP. Вони виявили значну зв'язок між варіантами FTO та ІМТ у випадках депресії, але відсутність контролю у двох незалежних зразках. 9 На підтвердження цього, ми зазначаємо, що значення полігенного ІМТ профілю сильніше пов'язані з ІМТ у депресивних осіб порівняно з контролем і мають більшу частку в ньому. Це також було відзначено стосовно GHQ та невротизму. GHQ та невротизм пом'якшили вплив значень полігенного ІМТ на ІМТ. Отже, вплив стану депресії на алелі, що збільшують ІМТ, не обмежується геном FTO, а спостерігається у всьому спектрі полігенних варіацій, пов’язаних з ІМТ.

В усьому світі щороку 8,2% років, втрачених через втрату працездатності, спричинені депресією. 1 Більша частина цієї інвалідності зумовлена супутніми фізичними станами, деякі з яких пояснюються підвищеним рівнем надмірної ваги та ожиріння. 2 Ми виявили, що у людей з поточним психологічним стресом або з діагнозом МДД на все життя алелі, що збільшують ІМТ, мають більший вплив на ІМТ. Подальші дослідження, що повторюють цю знахідку, необхідні для підтвердження її значення, хоча це друге дослідження, яке показало, що MDD посилює ефекти генетичних варіантів, пов'язаних з ІМТ. Розуміння взаємозв'язку між MDD та ожирінням може допомогти нам краще зрозуміти його механізми та розробити заходи для зменшення значного навантаження на хворих.