Ожиріння, діабет та ризик раку; FMC-HGE

виховні цілі

Знати важливість ризику раку травлення у пацієнтів із ожирінням
Зрозумійте основні механізми, пов’язані із надлишковим ризиком раку при надмірній вазі та ожирінні
Знати вплив вісцерального ожиріння на профілактику, лікування та прогноз раку травлення.

Гени, що кодують нашу фізіологію, були відібрані в палеоліті і не змінювались суттєво протягом більше 10 000 років. Наша фізіологія, розрахована на вороже середовище, де виживання залежало від ємності накопичення енергії (запасів жиру), не підходить для нашої ери достатку, принаймні в розвинених країнах та країнах, що розвиваються. Це значною мірою пояснює високу частоту ожиріння та порушення обміну речовин, що спостерігаються в даний час у всьому світі.

Після синтетичного опису основних фізіопатологічних механізмів, що беруть участь у ризику раку, спричиненого надмірною вагою, ми підсумуємо епідеміологічну роботу, яка встановила роль ожиріння та порушення обміну речовин у збільшенні частоти та погіршенні захворювання. ракові захворювання. Часті раки травлення, щодо яких ми маємо конкретні епідеміологічні та терапевтичні дані, будуть предметом окремого розділу (колоректальний рак, рак підшлункової залози та печінки).

Причини ожиріння

Поряд із способом життя (сидячий спосіб життя, незбалансоване та надмірне споживання їжі, харчові токсини), увагу епідеміологів останнім часом приділяється мікробіоті кишечника. Аномалії (дисбіоз) цієї мікробіоти, здається, можуть відігравати дуже важливу роль у появі надмірної ваги, головним чином через надмірне перетравлення харчових волокон.

У людей із ожирінням підвищений ризик раку пов’язаний з жировою тканиною.

Жирова тканина, далеко не інертна, є справжньою паракринною залозою. Дуже аномальна фізіологія вісцеральної жирової тканини (1) призводить до високої секреції прозапальних цитокінів та певних адипокінів, що відіграють важливу роль у появі метаболічних порушень та збільшенні ризику раку. Основними аномаліями, пов'язаними з ризиком раку у ожиріння, є хронічний запальний синдром, резистентність до інсуліну, дисбаланс секреції адипокіну та гормональні порушення.

Інсулінорезистентність та гіперінсулінізм.

Помірний хронічний запальний синдром характерний для людей, що страждають ожирінням. Це пов’язано з гіперсекрецією прозапальних цитокінів (TNFα, IL6) жировими клітинами та макрофагами вісцерального жиру. Цей запальний синдром, пов’язаний із надлишком вільних жирних кислот, відповідає за інсулінорезистентність (ІР) та реактивну гіперсекрецію інсуліну (2). Гіперінсулінемія є важливим фактором, що сприяє збільшенню ризику раку, оскільки ІЧ-блокуючи метаболічні шляхи, надлишок інсуліну буде спрямований на шляхи, що індукують ріст клітин та зменшення апоптозу. Цей ефект посилюється (пов'язаним з ІЧ) збільшенням вільної фракції ILGF-1, потужного фактора росту.

Секреція адипоцитокінів та ризик раку

Лептин та інгібітор активатора плазміногену-1 (PAI-1), що виділяються в надлишку вісцеральною жировою тканиною, стимулюють ферменти підтримуючих тканин (позаклітинний матрикс), зокрема металопротеїнази, що беруть участь у інвазії раку та метастатичних процесах (1). Лептин і VEGF, які також виділяються жировою тканиною, експериментально стимулюють розвиток ангіогенезу раку.

Ці фактори, сприятливі для росту та поширення раку, підсилюються зменшенням у пацієнтів із ожирінням концентрації іншого адипоцитокіну, адипонектину, з інгібуючими, проапоптотичними та антиангіогенними властивостями росту пухлини (1).

Гормональні фактори.

Надмірна вага пов’язана з підвищенням концентрації

андрогени та естрогени (3), пов'язані, з одного боку, з падінням концентрацій транспортних білків статевих гормонів, що відповідають за збільшення циркулюючої вільної фракції цих гормонів, з іншого боку, з ароматизацією андрогенів в естроген жирними речовинами тканина. Ці гормональні порушення, які, безумовно, відіграють незначну роль у раковій системі травлення, в основному пояснюють надмірний ризик деяких гінекологічних ракових захворювань.

Ожиріння, діабет та рак

Численні епідеміологічні дослідження, узагальнені в таблиці 1, продемонстрували взаємозв'язок між ожирінням та надмірним ризиком раку. В обох статей підвищений ризик (4, 5) стосується переважно раку травлення (аденокарциноми стравоходу, раку жовчного міхура, підшлункової залози та раку прямої кишки) та двох позатравних раків (рак нирок та щитовидної залози). У чоловіків частота раку печінки також висока у випадках надмірної ваги та ожиріння. У жінок стосуються двох гінекологічних ракових захворювань: раку ендометрія та раку молочної залози в постменопаузі.

У всьому світі майже 6% ракових захворювань в основному пов'язані з надмірною вагою та ожирінням у Сполучених Штатах (6). Ця частка становить понад 40% для раку ендометрію та аденокарциноми стравоходу, 30% для раку печінки, 25% для раку нирок та близько 10% для раку прямої кишки та раку нирок. Загальна річна кількість ракових захворювань, що в основному пов’язана з надмірною вагою, становить близько 80 000 у США та 60 000 у європейському співтоваристві.

Надмірний ризик раку у діабетиків 2 типу стосується тих самих місць, що й ті, що повідомляються про ожиріння (табл. 2). Він не існує у діабетиків 1 типу (7). Діабет II типу - це не просто фактор ризику раку. Це також погіршує прогноз деяких видів раку.

З профілактичної точки зору важливо знати, що зниження ваги, зокрема баріатрична хірургія, супроводжується через кілька років помітним зниженням ризику загальної смертності (-20%) та раку (-40%) (8 ). Ефективне лікування надмірної ваги, зокрема вісцеральної, є важливим потенційним терапевтичним засобом у профілактиці раку шлунково-кишкового тракту, зокрема у пацієнтів із підвищеним ризиком (ендобрахієзофаг, сімейний анамнез колоректального раку, особиста історія аденоми або раку прямої кишки, хронічне фіброзування захворювання печінки тощо). Ця підтримка базується на дієтичних заходах та «перевихованні» фізичних вправ, заходи до яких можуть бути додані в майбутніх втручаннях на мікробіоти кишечника шляхом селективної антибіотикотерапії, про- або пребіотичного та/або прищеплення флори. Ці методи можуть дати можливість постійно модифікувати кишкову флору, замінюючи "захисну" флору патогенною флорою, що сприяє дії на збільшення ваги та транслокацію бактерій, при порушеннях обміну речовин та резистентності до інсуліну.

Фізичні вправи

Фізичні вправи зменшують жирові відкладення в організмі та підвищують чутливість до інсуліну, особливо м’язових. Завдяки своєму впливу фізична активність знижує ризик загальної смертності та смертності від раку (9) та ризик рецидивів після лікувального лікування колоректального раку (10). Однак його захисний ефект лише частково зменшує надлишкову смертність від раку, спричинену надмірною вагою та ожирінням (Таблиця 2).

Оптимальна тривалість фізичної активності для профілактики раку або прогностичного поліпшення після лікування становить 3,5 години на тиждень поєднанням аеробних та анаеробних вправ.

Ризик розвитку раку підшлункової залози зростає із ожирінням, особливо з вісцеральним ожирінням та діабетом. Початок діабету II типу є загальним за рік до встановлення діагнозу карциноми підшлункової залози. У цій ситуації цукровий діабет є більше діагностичним маркером, ніж причиною раку. Після виключення випадків діабету, діагностованого в роки, що передували діагнозу раку, епідеміологічні дослідження підтверджують подвоєння ризику розвитку раку підшлункової залози у пацієнтів з діабетом 2 типу (11). Епідеміологічні дослідження показують, що ризик розвитку раку підшлункової залози, пов’язаного з діабетом, був вищим до, ніж після початку 2000-х рр. Призначення аспірину хворим на цукровий діабет, яке помітно зросло з 2000-х років, може пояснити таку еволюцію.

Відносний ризик колоректального раку дуже високий (

4.9) у пацієнтів із ожирінням без фізичної активності (12) порівняно з пацієнтами із нормальною вагою при регулярних фізичних навантаженнях. Підвищений ризик колоректального раку спостерігається для окружності живота більше 1 метра у чоловіків, що є межею ризику метаболічного синдрому. З іншого боку, ризик великої аденоми регулярно зростає з периметром живота без порогового ефекту (табл. 3). Важливість цього підвищеного ризику великої аденоми та раку вимагає роздумів щодо скринінгової політики для пацієнтів із вісцеральним ожирінням. Слід оцінити користь для цих пацієнтів колоноскопічного скринінгу, ідентичного запропонованому у разі сімейного анамнезу колоректального раку. .

Перевантаження жиру в животі може знизити ефективність антиангіогенних методів лікування метастатичного колоректального раку (13), ймовірно через високі концентрації циркулюючих проангіогенних факторів у пацієнтів із ожирінням.

Нарешті, рандомізовані дослідження продемонстрували у пацієнтів, які лікувались хірургічно з метою лікування раку товстої кишки, захисний ефект післяопераційних фізичних вправ на ризик рецидиву (10).

Безалкогольний стеатогепатит (НАСГ) є відомим ускладненням надмірної ваги та порушення обміну речовин. NASH є поширеною причиною HCC, переважно, але не завжди на стадії цирозу, але надмірна вага та порушення обміну речовин, ймовірно, також збільшують тяжкість та ризик раку при алкогольних та вірусних неметаболічних захворюваннях печінки.

Діабет II типу та перевантаження вісцерального жиру є незалежними предикторами ризику рецидиву HCC після лікувального хірургічного або радіочастотного лікування (14, 15).

Препарати, що знижують інсулінорезистентність (метформін, глітазони), зменшують ризик розвитку ГЦК у пацієнтів з цирозом (16, 17). Їх вплив на прогноз HCC невідомий.

Переваги зусиль з профілактики раку, що тривають близько 30 років, можуть бути стерті в найближчі роки збільшенням рівня ожиріння. Зниження надмірної ваги, корисне для запобігання серцево-судинним подіям, також є основним у зменшенні ризику раку. Це пріоритет у пацієнтів із підвищеним ризиком раку травної системи.

ЛІТЕРАТУРА

Van Kruijsdijk R, Van der Wall E, Visseren F. Ожиріння та рак: роль дисфункціональної жирової тканини. Біомаркери ракових епідеміолів Попередня 2009; 18: 2569-78.
Kahn SE, Hull R, Utzschneider R. Механізми, що пов'язують ожиріння з резистентністю до інсуліну та діабетом 2 типу. Nature 2006; 444: 840-6.
Calle EE, Thun MJ. Ожиріння та рак. Онкоген 2004; 23: 6365-78.
Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Індекс маси тіла та захворюваність на рак: систематичний огляд та мета-аналіз перспективних спостережних досліджень. Lancet 2008; 371: 569-78.
Calle E, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Надмірна вага, ожиріння та смертність від раку в проспективно вивченій когорті дорослих американців. N Engl J Med 2003; 348: 1625-1638.
Полєднак А.П. Оцінка кількості ракових захворювань у США, що пов’язані з ожирінням, та впливу на тимчасові тенденції рівня захворюваності на ракові захворювання, пов’язані з ожирінням. Виявлення раку Попередня 2008; 32: 190-199.
AJ Swerdlow, SP Laing, Z Qiao та ін. Захворюваність на рак та смертність у пацієнтів з діабетом, що лікується інсуліном: когортне дослідження Великобританії. Br J Рак 2005; 92: 2070-75.
Sjöström L, Narbro K, Sjöström D et al. Вплив баріатричної хірургії на смертність у шведських людей із ожирінням. N Engl J Med 2007; 357: 741-52.
Hu F.B., Willett W.C., Li T., et al. Ожиріння у порівнянні з фізичною активністю при прогнозуванні смертності серед жінок. N Engl J Med 2004; 351: 2694-2703
Demark-Wahnefried W, Platz EA, Ligibel JA ET AL; Роль ожиріння у виживанні та рецидивах раку. Біомаркери ракових епідеміолів Попередня 2012; 21: 1244-59.
Хакслі Р, Ансарі-Могаддам А, Беррінгтон де Гонсалес А та ін. Діабет II типу та рак підшлункової залози: мета-аналіз 36 досліджень. Br J рак 2005; 92: 2076-83.
Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al. Фізична активність, ожиріння та ризик раку товстої кишки та аденоми у чоловіків. Ann Intern Med; 122: 327-34.
Guiu B, Petit JM, Bonnetain F, et al. Вісцеральний жировий прошарок є незалежним прогностичним біомаркером результату після першої лінії терапії бевацизумабом при метастатичному колоректальному раку ". Gut 2010; 59: 341-7.
Komura T, Mizukoshi E, Kita Y et al. Вплив діабету на рецидив гепатоцелюлярної карциноми після хірургічного лікування у хворих на вірусний гепатит. Am J Gastroenterol 2007 102: 1939-1946.
Okhi T, Tateishi R, Shiina S et al. Накопичення вісцерального жиру є незалежним фактором ризику рецидиву гепатоцелюлярної карциноми після лікувального лікування у пацієнтів із підозрою на НАСГ. Gut 2009 doi: 10.1136/gut.2008. 164053.
Chen HP, SHIEH JJ, Chang CC et al. Метформін знижує ризик гепатоцелюлярної карциноми залежно від дози: популяційні дослідження та дослідження in vitro. Кишка 2012; 10.1136/gutjnl-2011-301708.
Nkontchou G, Cosson E, Aout M. et al. Вплив метформіну на прогноз цирозу, викликаного вірусним гепатитом С, у хворих на цукровий діабет. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2601-2608.

Таблиця 1: Раки, частота яких збільшується при ожирінні (5).