Пароксизмальна нічна гемоглобінурія покращує результати завдяки новим стратегіям -

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (PNH) - рідкісне та потенційно смертельне клональне захворювання кровотворних стовбурових клітин; вона характеризується гемолітичною анемією, недостатністю кісткового мозку, тромбозом та цитопенією периферичної крові. Ця хвороба виникає внаслідок придбаної мутації, що спричиняє функціональну втрату гена PIGA, який бере участь у синтезі білків CD59 та CD55, молекули яких закріплюють глікофофатидилінозитол та інгібують комплемент [1-4]. Їх відсутність призводить до неконтрольованої активації остаточного шляху комплементу та лізису еритроцитів завдяки комплементу. PNH асоціюється з великим навантаженням на захворювання та погіршенням якості життя, пов’язаним зі здоров’ям [4].

Варіанти лікування PNH були обмежені до введення моноклонального антитіла екулізумабу. Екулізумаб, який вводять внутрішньовенно, націлений на фракцію 5 (С5) каскаду комплементу і таким чином запобігає внутрішньосудинному гемолізу [5, 6]. Однак повна нормалізація рівня гемоглобіну за допомогою екулізумабу спостерігалась лише у третини пацієнтів з ПНГ [7]. Багато пацієнтів продовжують страждати більш-менш важкою анемією, в деяких випадках вимагаючи регулярного переливання еритроцитів. До факторів, що сприяють залишковій анемії, належать основна дисфункція кісткового мозку, залишковий внутрішньосудинний гемоліз та виникнення позасудинного гемолізу внаслідок С3, на який інгібітори С5, такі як екулізумаб, зазнали невдачі [8].

Отже, інноваційні терапевтичні підходи, спрямовані на доповнення, зосереджуються на деяких із цих механізмів. В даний час вивчаються стратегії інгібування проксимального комплементу з включенням агентів, націлених на С3 та фактори D і B, що беруть участь у формуванні конвертази С3 в альтернативному шляху.

ПЕГАС: пегцетакоплан викликає підвищення гемоглобіну

Досліджуваний засіб пегцетакоплан, інгібітор С3, що вводиться підшкірно, може контролювати як внутрішньосудинний, так і позасудинний гемоліз у пацієнтів з ПНГ [9]. Монотерапію пегкетакопланом оцінювали у дослідженні PEGASUS, рандомізованому дослідженні фази III, у пацієнтів з рівнем гемоглобіну

пароксизмальна

Фігура 1: PEGASUS: Підвищення рівня гемоглобіну підтримується за допомогою пегцетакоплану,
але регресує на рівні еккулізумабу після рандомізації

Переваги з точки зору вторинних результатів

Більшість побічних ефектів були легкими або середніми. Серед цікавих АЕ найбільш поширеними були реакції на місці ін'єкції (36,6% на пегцетакоплан проти 2,6% на екулізумаб), але події були переважно легкими та обмежувались початковим періодом лікування. 3 пацієнти в експериментальній групі дослідження передчасно припинили лікування через гемоліз, який стався, незважаючи на лікування. У 2 з цих пацієнтів концентрація пегкетакоплану в сироватці крові до цих подій була нижчою, ніж очікувалось, і жоден із цих пацієнтів не збільшував дозу до 1080 мг кожні 3 дні перед припиненням лікування.

Загалом, результати дослідження PEGASUS підтвердили, що пегкетакоплан може контролювати як внутрішньосудинний гемоліз, так і позасудинний гемоліз у пацієнтів з ПНГ і має потенціал для нового варіанту лікування.

Активність екулізумабу за віком

Лі та ін. представив аналіз, що оцінює клінічні результати, отримані з екулізумабом у пацієнтів віком ≥65 років, включених до Міжнародного реєстру PNH [11]. Цей реєстр є постійним міжнародним перспективним дослідженням біології ПНГ та довгострокових властивостей ефективності та безпеки екулізумабу. Дорослих пацієнтів (віком 18-64 років, n = 1537) порівнювали із пацієнтами літнього віку (n = 270), включеними до реєстру.

Результати свідчать про вплив віку на ефективність екулізумабу для зменшення внутрішньосудинного гемолізу, досягнення незалежності від переливання крові та попередження тромботичних подій та основних судинних побічних реакцій. Як у дорослих, так і у літніх пацієнтів досягнуто значного зниження рівня ЛДГ - з 5-кратного перевищення верхньої межі норми (ВМН) до значень у межах або близько норми на останньому огляді. Незалежність від переливання крові була досягнута приблизно у третини учасників обох груп (35,9% проти 31,2%). Зміни у відсотках учасників, які повідомляли лікареві про виникнення симптомів, пов’язаних з ПНГ (наприклад, біль у животі, дисфагія, задишка), також були подібними у двох групах. Однак у пацієнтів молодшого віку на останньому огляді було значно більше підвищення рівня гемоглобіну порівняно з вихідним рівнем (1,4 г/дл проти 0,4 г/дл; р

Малюнок 2: Вплив данікопану на щорічні потреби у переливанні

Формула равулізумабу тривалої дії

Равулізумаб, інгібітор С5, призначений для внутрішньовенного введення, стає стандартним методом лікування ПНГ у країнах, де він був схвалений. Тривала дія цього препарату дозволяє зменшити частоту інфузій з інтервалами дозування 8 тижнів. Равулізумаб у дозі 10 мг/мл довів свою ефективність та безпеку у двох великих дослідженнях фази III [14, 15]. На підставі спостереження, що формула 100 мг/мл скорочувала час інфузії на 78–102 хв порівняно з формулою 10 мг/мл, відкрите дослідження фази II оцінювало збільшення кількох доз равулізумабу у пацієнтів з ПНГ та не отримувало інгібітори комплементу. 25 пацієнтів були розділені на 4 когорти, щоб отримувати підтримуючі дози равулізумабу 1000 мг/4 тижні, 1600 мг/6 тижнів, 2400 мг/8 тижнів або 5400 мг/12 тижнів. Після початкового періоду лікування когорти з 1 до 3 перейшли у фазу продовження, що триває, де цим пацієнтам дозують відповідно до ваги. Усі когорти починали з равулізумабу 10 мг/мл і збільшували до 100 мг/мл протягом періоду продовження.

Проміжний аналіз показав, що равулізумаб у дозі 100 мг/мл подібний до равулізумабу у дозі 10 мг/мл за ефективністю, безпекою, фармакокінетикою та імуногенністю [16]. У всіх когортах рівень ЛДГ не змінювався суттєво після зміни лікування. НЕ, що виникали під час лікування, відповідали встановленому профілю безпеки равулізумабу 10 мг/мл. Не потрібно токсичності, щоб перервати або назавжди припинити лікування. Аналогічним чином, концентрації в кінці інтервалу дозування не суттєво відрізнялись після зміни лікування, і жодна з рецептур не викликала появи антитіл до препарату. Порівняно з формулою 10 мг/мл, час інфузії зменшили з 78 до 102 хвилин. Дослідники дійшли висновку, що равулізумаб у дозі 100 мг/мл дозволяє на 60-77% скоротити час інфузії без втрати ефективності, тим самим зменшуючи тягар лікування для пацієнтів, їхніх доглядачів та лікарів.

Позелімаб, новий інгібітор С5

На думку дослідників, ці проміжні дані підтверджують подальший розвиток позимемабу для лікування пацієнтів з ПНГ та, можливо, пацієнтів з іншими захворюваннями, пов'язаними з комплементом. Результати вказують на те, що підшкірне лікування може запропонувати альтернативу наявним в даний час внутрішньовенним методам лікування.

Малюнок 3: швидке та стійке зниження рівня ЛДГ під застосуванням позилімабу