PDF Попередні зауваження Енергетичний гомеостаз Глюкостатична теорія Ліпостатична теорія
Короткий опис
Завантажити попередні зауваження Енергетичний гомеостаз Глюкостатична теорія Ліпостатична теорія. 05.
Опис
Модуль CME регулювання енергетичного гомеостазу - фокус на мозку Попередні зауваження ……… . …………………… . …………………. ………………… . 02 Енергетичний гомеостаз.… . …………………… . …………………. ………………… . 03 Глюкостатична теорія…. ……………… . …………………. ………………… . 04 Ліпостатична теорія …………………. ……………… . ……….…. ……… . ……. 05 Нейроендокринний контроль енергетичного гомеостазу ……. ……………. ……….… . 07 Зміна парадигми в дослідженнях ожиріння …………………………………………….
Попереднє зауваження Жителі західних країн із надлишковим запасом продовольства все частіше демонструють проблему ожиріння. Поширеність надмірної ваги як можливої причини непереносимості глюкози в Німеччині постійно зростає. При ІМТ ≥ 30 в даний час приблизно 21% дорослих чоловіків та майже 20% дорослих жінок страждають ожирінням. Якщо розглядати надмірну вагу з точки зору ІМТ ≥ 25, половина всіх чоловіків та 1/3 жінок мають надлишкову вагу [1]. Налякаюча тенденція в дитинстві та підлітковому віці дає уявлення про розміри зростаючого обтяження витрат та вузьких місць у системі охорони здоров'я. Окрім генетичної схильності, збільшення ваги та ожиріння є важливими факторами ризику розвитку порушеного гомеостазу глюкози.Збільшення на один кілограм маси тіла пов’язане зі збільшенням поширеності діабету на 9%. Метаболічний синдром пропонує дослідницьким групам у всьому світі численні відправні точки для збагнення патомеханізмів цього комплексу хвороб. Вже деякий час етіологія діабету приймає абсолютно нову перспективу: мозок є центром обміну енергії та глюкози.
Енергетичний гомеостаз Кожен прийом їжі змінюється за кількістю та харчовим складом. З одного боку, зовнішні впливи, такі як Б. соціальні та емоційні фактори, фактор часу та витрат, з іншого боку ступінь голоду або ситості. Незважаючи на це надзвичайно коливається споживання енергії, організму вдається підтримувати споживання та вихід енергії в рівновазі протягом тривалого періоду. Можна говорити про енергетичний гомеостаз. Порушення цього гомеостазу забезпечує основу для збільшення ваги та супутніх вторинних захворювань (метаболічний синдром). До цього часу класична діабетологія базується на двох теоріях розвитку ожиріння як фактора ризику розвитку цукрового діабету 2 типу:
глюкостатична теорія - ліпостатична теорія.
Ці механізми насичення інформують організм про свої енергетичні запаси. Вимірювання запасів глікогену дає інформацію про короткочасне накопичення енергії. Статус наповнення жирових запасів (вісцеральний або підшкірний розподіл) надає інформацію про довгострокове депо енергії. Цей вхід дозволяє мозку адаптувати свій метаболічний стан до енергетичного та цукрового балансу. Гіпоталамус служить центральною точкою перемикання.
Глюкостатична теорія Глюкостатична теорія була створена ЖАНОМ МАЄРОМ ще в 1950-х роках [2]. Він описує цикл регуляції цукру в крові. Гіпоталамус реєструє концентрацію глюкози в крові. Датчики - це нейрони гіпоталамусу, датчики глюкози. Це i.a. також виявляється в печінці. Там вони визначають концентрацію глюкози в крові, що надходить у печінку з кишечника через ворітну вену, та реєструють коливання концентрації, які залежать від прийому їжі. Інформація від цих периферичних датчиків глюкози передається в ЦНС через блукаючий нерв. Ендокринологічні зміни, такі як Згідно з цією теорією інсулін, глюкагон та кортизол відповідають головним чином за підтримання концентрації глюкози, яка визначається у вузьких межах. Це досягається регулюванням прийому їжі шляхом зміни почуття голоду та ситості. Високі концентрації глюкози сприяють насиченню, низькі сприяють розвитку голоду. Іншим механізмом регуляції цукру в крові є вироблення печінкової глюкози або поглинання глюкози в таких тканинах, як Б. скелетних м’язів.
Ліпостатична теорія Ліпостатична теорія також бере свій початок у 1950-х роках. GORDON C. KENNEDY описує петлю контролю жиру [3]. Циркулюючі продукти метаболізму та гормони сигналізують гіпоталамусу, наскільки повноцінні жирові запаси, і таким чином забезпечують інформацію про довгостроковий енергетичний стан організму та поточну метаболічну ситуацію. Гіпоталамус тут також є центральною точкою перемикання, щоб утримувати жирові відкладення в організмі на постійному рівні наповнення. Так званий ліпостаз контролюється шляхом регулювання споживання їжі.
Рисунок 1: Принцип центральної регуляції обміну енергії та глюкози (змінено з [4])
Тіло підтримує споживання енергії та енергію в рівновазі. Можна говорити про енергетичний гомеостаз.
Порушення цього гомеостазу призводить до збільшення ваги та супутніх вторинних захворювань (метаболічний синдром).
Магазини глікогену надають інформацію про короткочасне зберігання енергії.
Мозок регулює масу тіла, контролюючи споживання їжі.
Високі концентрації глюкози сприяють насиченню, низькі сприяють розвитку голоду.
дорсомедіальне ядро гіпоталамуса (DMH), дугоподібне ядро (ARC) і паравентрикулярне ядро (PVN),
це процес інтеграції. Це означає, що популяції певних нейронів компенсують численні гуморальні та нервові сигнали з периферії. Вони надають інформацію про стан заповнення власних запасів енергії організму, а також інформацію про споживання їжі [9,10]. У відповідь імпульси надсилаються назад на периферію, щоб контролювати почуття голоду та ситості, регулювати споживання енергії та регулювати рівень цукру в крові. Деякі нейронні системи та нейропептиди, які регулюють споживання їжі, вже обговорювалися в модулі Причини та діагностика ожиріння. Згідно з попередніми дослідженнями, дугоподібне ядро гіпоталамуса є осередком двох домінантних популяцій нейронів:
нейрони, що продукують проопіомеланокортин (нейрони POMC), пов'язаний з гуті білок та нейропептид Y-продукуючі гормони (нейрони AgRP/NPY) 7
Рисунок 2: Принцип регулювання метаболізму енергії та глюкози в гіпоталамусі (змінено з [4])
На рисунку 2 у спрощеному вигляді показано принцип цих популяцій нейронів, чутливих до гормонів та поживних речовин, для центрального регулювання обміну енергії та глюкози. Після стимуляції нейронів POMC, серед іншого система реагує на лептин виділенням альфа-MSH [11]. Цей високопотужний метаболіт POMC призводить до зменшення споживання їжі та збільшення енергії (катаболічні шляхи перемикання). Це призводить до втрати ваги в довгостроковій перспективі. Навпаки, AgRP та NPY стимулюють споживання їжі та зменшують споживання енергії (анаболічні шляхи перемикання). Експресія цих нейромедіаторів стимулюється дефіцитом лептину або голодуванням [12]. Відбувається збільшення ваги. Однак надлишок лептину не обов'язково призводить до зниження апетиту. Говорять про стійкість до лептину. Він виявляється у людей із ожирінням із підвищеним рівнем лептину [13] і був корисним, коли люди все ще залежали від жирових відкладень через відсутність їжі. Лептин не захищає організм від надмірного споживання їжі, як підозрюють. Навпаки: робота Лептина полягає у запобіганні дефіциту поживних речовин. 8-й
Як і лептин, інсулін також перетинає гематоенцефалічний бар’єр. Зв’язуючись з рецепторами інсуліну, розташованими в мозку, він стимулює вироблення нейромедіатора POMC, що опосередковує насичення. Продукція нейромедіатора AgRP, що опосередковує голод, зменшується за рахунок інсуліну [14]. Для ілюстрації складності механізмів зворотного зв'язку, що залежать від харчування, корисний короткий огляд задіяних сигнальних молекул. Через їх вплив на різні популяції цільових нейронів їх поділяють на речовини, що опосередковують насичення (аноректичні або анорексигенні), та речовини, що опосередковують голод (оректичні або орексигенні) (табл. 1).
Таблиця 1: Нейропептиди, що впливають на споживання їжі (змінено з [7]).
Нейропептид Y (NPY) Меланін-концентраційний гормон (MCH) Агуті-пов’язаний пептид (AgRP) Галанін Орексин A і B Бета-ендорфін Опіод Норадреналін (альфа2-рецептор) Гамма-аміно-масляна кислота (GABA) Грелін Канабіноїди Глюкокортикоїди
Гормон стимулювання меланоцитів (Альфа-МСГ) Фактор вивільнення кортикотропіну (CRF) Кокаїн та регульований амфетаміном транскрипт (CART) Глюкагон, як пептид-1 (GLP-1) Тиреотропін вивільняючий гормон (TRH) Холецистокінін (CCK) Нейротензин Ентеростатин Амілін Серотонін Домілін (Рецептор альфа1, рецептор бета1) пептид PYY 36
Центральна нервова система отримує інформацію про стан заповнення енергетичних депо, а також про якість та кількість споживаної їжі за допомогою цих сигналів. У відповідь на прийом їжі в шлунково-кишковому тракті виробляються гормони та паракринні фактори (включаючи CCK, GLP-1, грелін), які в основному опосередковують їх дію через блукаючий нерв. Однак останні дослідження показують, що частина цих гормонів синтезується в самому мозку. Глюкагон, як пептид-1, синтезується не тільки епітеліальними клітинами в клубовій кишці і товстій кишці, але також і в N. tractus solitarius. Ця конкретна популяція нейронів проектується в гіпоталамус і мигдалину. Відбувається припинення прийому їжі.
Нейрони POMC анорексичні.
Нейрони AgRP/NPY мають орексигенну дію.
Через речовини, що передають повідомлення, ЦНС отримує сигнали про стан заповнення жирових відкладень, а також про якість та кількість споживаної їжі.
Завдання лептину - запобігати дефіциту поживних речовин.
Люди з ожирінням із підвищеним рівнем лептину мають стійкість до лептину.
Синтез периферично продукованих гормонів і паракринних факторів також частково відбувається в самому мозку (наприклад, GLP-1).
Попередні гіпотези мають спільне припущення, що мозок автоматично отримує адекватний запас енергії, підтримуючи жирові запаси або глюкозу в крові постійними. Відповідно до гліко- та ліпостатичної теорії, це пасивний процес. Крім того, обидві теорії шукають причину ожиріння в дефекті закритої регуляторної системи, в якій ділянки та популяції нейронів гіпоталамуса представляють найвищий рівень жиру, глюкози і, отже, енергетичного гомеостазу. Багато питань щодо етіології ожиріння та діабету досі залишаються відкритими. Це є причиною для деяких дослідницьких груп створити абсолютно нову теорію про енергозабезпечення організму: мозок є вищим регуляторним органом. Він "егоїстично" спочатку регулює власні потреби в АТФ шляхом активних закупівель енергії. Петлі контролю рівня цукру та жиру в крові відіграють підлеглу роль. 10
Мозок може накопичувати енергію лише дуже обмежено. Мозок головним чином залежить від глюкози як субстрату АТФ; Мозок може задовольнити свої енергетичні потреби лише за допомогою жирних кислот у середньостроковій та довгостроковій перспективі (наприклад, натще). Мозок ізольований від периферії гематоенцефалічним бар’єром. Центральна потреба в глюкозі може бути задоволена лише за допомогою інсулінозалежного транспортера (GLUT1).
Для задоволення своїх величезних енергетичних потреб мозок повинен конкурувати з іншими органами за наявні енергетичні ресурси. Підтвердження цьому вже можна знайти в дослідженнях МАРІ КРІГЕР від 1921 р. 11-го числа
Патологоанатом з Єни дослідив мозок загиблого, який помер від голоду і був змарнілим. Тоді як внутрішні органи, такі як печінка, нирки та селезінка, втрачали до 40% своєї маси, маса мозку зменшилась лише на 2%. На основі цієї роботи можна довести “егоїзм” мозку. Однак про ці знахідки забули на кілька десятиліть. У ситуаціях дефіциту постачання мозку є головним пріоритетом, і це за рахунок усіх інших органів.
Примітка: Особливе положення мозку характеризується a. від наскрізь:
його розмежування на периферію
його високе споживання енергії
низька ємність накопичувача енергії
його функція як інтеграційного органу
Рисунок 3: Модель теорії егоїстичного мозку (змінено з [18])
Суцільні стрілки = стимуляція. Пунктирні стрілки = гальмування. Жовтий = контроль популяцій нейронів
Експерименти на тваринах показують, що неушкоджене тяга мозку ефективно захищає від набору ваги. Поки мозок може задовольнити свій голод за глюкозою, організм не повинен збільшувати споживання їжі. Іншими словами, незалежно від поставки їжі, ожиріння не повинно виникати в звичайних умовах. Але чому так багато людей із зайвою вагою? Згідно з теорією Егоїстичного мозку, причиною цього є порушення обробки сигналів на рівні півкуль головного мозку.
Ожиріння через недостатність розподілу Згідно з теорією егоїстичного мозку, причина збільшення ваги полягає не в регулюванні рівня цукру та жиру, як описано вище. Швидше за все, помилка локалізована у вищих інстанціях півкуль головного мозку. Порушення функції нейронів в мигдалині, гіпокампі або гіпоталамусі може призвести до порушення передачі сигналу. Ожиріння є наслідком такої несправності. Існують різні причини порушення в центрах управління мозку [19]:
механічні дефекти (травма, пухлини) дефекти генів (наприклад, відсутність рецепторів лептину або відсутність рецепторів нейротрофічного фактора (BDNF)), програмування живопису (посттравматичний стресовий розлад, розлади харчування), антидепресанти хронічного стресу, наркотики, алкоголь, підсолоджувачі тощо.
Підтримка рівня енергії мозку є головним пріоритетом.
Центральними центрами управління є півкулі головного мозку.
Енергія активно запитується за допомогою механізмів витягування мозку: "Енергія на вимогу".
Причиною ожиріння є порушення роботи центральних центрів управління. Відбувається збій виділення. У результаті гіперглікемія викликає цукровий діабет 2 типу.
Стан інсулінотерапії при цукровому діабеті 2 типу ставиться під сумнів. Інсулін також перешкоджає мозку терміново необхідним засвоєнням глюкози.