Печінкові порфірії
Манфред О. Досс, Інститут клінічної біохімії в клініці Філіппського університету Марбурга
Короткий варіант лекції на 3-му гепатологічному колоквіумі
"Метаболічні захворювання печінки"
8 березня 2000 р. в університетській лікарні Ессен
Найважливішим клінічним питанням у діагностиці порфірії є: чи насправді у пацієнта є порфірія, чи зміни параметрів метаболізму порфірину трактуються як вторинна, клінічна безсимптомна порфіринопатія. Порфірин-урія не обов’язково означає порфірію. Легка та помірна порфіринурія, швидше за все, вказує на безсимптомну вторинну копропорфіринурію як патобіохімічний супутній симптом при захворюваннях печінки та крові.
Порфірія може бути присутнім
а) при гострих, переважно колікоподібних болях у животі в поєднанні з неврологічними та серцево-судинними симптомами (парестезія, периферичний параліч, тахікардія та гіпертонія);
b) Фоточутливість, пошкодження шкіри, спричинені світлом, вразливість, еритема або пухирі, що призводять до рубців та пігментації;
в) для комбінацій а) і б);
г) у фазі латентності раніше не діагностованого пацієнта або родича відомого пацієнта, який в анамнезі мав симптоми, схожі на порфірію.
Порфирії - гетерогенна група генетично обумовлених метаболічних захворювань, що мають багатопрофільне значення. Патогенетично порфірії базуються на спадковому дефекті ферменту в геміосинтетичному ланцюгу (табл. 1), який залишається клінічно безшумним. Клінічна картина визначається вторинними метаболічними реакціями, які призводять до діагностично характерного надлишку метаболітів у різних порфіріях. Клінічна полісимптоматика порфірій з абдомінальними, невролого-психіатричними та шкірними симптомами розвивається із спочатку субклінічного процесу порфірії. Виникнення та тяжкість клінічних симптомів залежать від ступеня метаболічного розладу, який визнається збільшенням метаболітів біосинтезу порфірину та об'єктивованим патобіохімічно. Найпоширенішою порфірією є porphyria cutanea tarda, не гостра форма з фотодерматозом, а потім гостра інтермітуюча порфірія (AIP) та протопорфірія.
Гени ферментів, що беруть участь у біосинтезі гему, розташовані в шести різних хромосомах: 1, 3, 9, 10, 11 і 18. Порфіри характеризуються високим ступенем молекулярної неоднорідності. Майже у всіх порфіріях виявлено кілька мутацій. Зокрема, існує велика кількість різних мутацій в AIP. Жодна з багатьох мутацій гена порфобіліногендезамінази в хромосомі 11q24 не продемонструвала кореляції з клінічним фенотипом AIP. Лише близько 10-20% носіїв генів мають клінічні симптоми.
З клінічної точки зору порфірії диференціюють на гострі та не гострі (табл. 2). Тільки гострі печінкові порфірії призводять до гострого синдрому порфірії і потенційно життєво небезпечні на відміну від хронічних печінкових порфірій, які, пов’язані з пошкодженням печінки, проявляються як porphyria cutanea tarda. При гострих печінкових порфіріях основна увага приділяється ПДІ з порушенням регуляції порфірину та гемобіосинтезу. Цей регуляторний розлад з індукцією печінкової * -амінолавулінової кислоти-синтази призводить через складний патогенетичний процес до періодично гострого клінічного вигляду симптомів захворювання: раптовий початок, колікоподібний
Таблиця 1 Спадкові ферментні дефекти в біосинтезі гему як детермінанти порфіру.
болі в животі, які можуть посилюватися до симптомів клубової кишки; Біль у спині, блювота, запор; Тахікардія та гіпертонія; неврологічні симптоми, такі як м’язова слабкість, парестезія, периферичний параліч та епілептиформні судоми, а також психологічні симптоми, які неправильно трактуються як психоз або депресія. Висхідний параліч аж до тетра-парезу є найпоширенішими ускладненнями невизначеного та нелікованого порфірійного кризу. Серед факторів прояву на перше місце виходять препарати з порфіриногенною силою (див. Перелік препаратів у "Червоному списку"). Ось чому гострі печінкові порфірії також називають фармакогенетичними захворюваннями. Іншими факторами прояву є дефіцит калорій, статеві гормони та ендокринні амплітуди секреції гормонів, інфекції, стрес та надмірне вживання алкоголю.
Таблиця 2 Печінкові порфірії: диференціація та ферментні дефекти.
1. Гостра інтермітуюча порфірія (аутосомно-домінантна) - порфобіліногендезаміназа
2. Porphyria variegata (аутосомно-домінантна) - протопорфіриноген-оксидаза
3. Спадкова копропорфірія (аутосомно-домінантна) - копропорфіриногеноксидаза
4. дефект дегідратази дефідратази амінолевулінової кислоти порфірія (аутосомно-рецесивна)
1. Porphyria cutanea tarda як хронічна печінкова порфірія
(аутосомно-домінантна приблизно в 50% випадків) - уропорфіриногендекарбоксилаза
2. Протопорфірія - еритропоетична та еритрогепатична (аутосомно-домінантна та рецесивна) - феррохелатаза
Діагноз гострого печінкового синдрому печінки базується на конкретних доказах надмірно підвищеної екскреції двох попередників порфірину * амінолевулінової кислоти та порфобіліногену, а також порфіринів із сечею. Для диференціальної діагностики гострої та хронічної печінкової порфірії (табл. 2) необхідні подальші дослідження показників порфірину в калі та крові.
Найважливішим терапевтичним принципом є регуляторне лікування глюкозою та гемом, які пригнічують синтез * -амінолевулінової кислоти в печінці: "ефект глюкози" та "репресія гему". Гем працює швидше та інтенсивніше, ніж глюкоза. Якщо своєчасно застосовувати гемаргінат, настає швидка клінічна ремісія, яка супроводжується значним зниженням показників порфірину. Настої глюкози підходять для ранньої терапії. Лікування гема слід починати негайно, якщо починаються неврологічні симптоми.
З гемаргінатом доступний ефективний препарат, який пригнічує індукцію та порушення регуляції процесу порфірії в печінці. Крім того, гемарганіт стабілізує гемофонд у печінці. Цей специфічний активний засіб призводить до клінічної ремісії через зниження метаболічної експресії. Гемаргінат слід вводити лише в тому випадку, якщо підтверджений діагноз клінічно активного AIP або інших гострих печінкових порфірій з полісимптомними симптомами. Це означає, що застосування гемаргінату показано у разі високої екскреції метаболітів * -амінолевулінової кислоти, порфобіліногену та порфіринів. У той же час їжу, багату на вуглеводи та білки, слід давати всередину або через зонд. У разі важких форм захворювання рекомендується паралельне внутрішньовенне введення 300 - 400 г глюкози на добу. Параметри виведення біосинтезу порфірину слід перевіряти після лікування, щоб об'єктивізувати успіх терапії та контролювати прогрес. Очікується зменшення щонайменше наполовину, як правило, близько 80%.
Лікування гемаргінатом було введено як гостру терапію з внутрішньовенним введенням чотири дні поспіль. Для стабілізації фази латентності протягом останніх років інтервальна терапія також зарекомендувала себе як важливий регулятивний захід. Ця інтервальна терапія, яку проводять один раз на тиждень, особливо показана пацієнтам з ІПВ, які схильні до повторних клінічних загострень. Метою цього лікування є стабілізація регуляторного контролю біосинтезу гему екзогенним гемом. Це лікування є успішним, якщо суб’єктивні симптоми незначні, клінічні симптоми не виникають, а екскреція метаболітів d-амінолевулінової кислоти, порфобіліногену та порфіринів лише помірно збільшена. Звичайно, ця терапія також може застосовуватися при інших гострих формах печінкової порфірії, таких як porphyria variegata, спадкова копропорфірія та Doss porphyria.
Відразу після постановки діагнозу слід припинити застосування порфіриногенних препаратів, які занесені до Червоного списку в додатку до розділу "Ліки від гострої печінкової порфірії", і надалі їх слід уникати. Подальші заходи лікування включають симптоматичну терапію (наприклад, опіати від болю, пропранолол при гіпертонії та тахікардії, ондан-сетрон для блювоти).
При фотодерматозі porphyria cutanea tarda, хронічній печінковій порфірії, пов’язаній із ураженням печінки різного патогенезу та тяжкості, порфірини в печінці та сечі збільшуються в діагностично значущих сузір’ях, тоді як попередники порфірину не такі, як у AIP. Porphyria cutanea tarda, хвороба зберігання порфірину, лікується кровопусканням та/або хлорохіном у низьких дозах для виведення порфіринів з печінки. В останні роки лікування низькими дозами хлорохіну виявилося оптимальним за умови уникання прийому препаратів, що містять алкоголь та естроген.
Основним симптомом протопорфірії, третьої за частотою порфірії після porphyria cutanea tarda та гострої переривчастої порфірії, є висока світлочутливість через патологічну протопорфіринемію. Приблизно у 25% пацієнтів спостерігаються гепатобіліарні ускладнення, які можуть прогресувати до цирозу печінки з важким холестазом. Причиною є зберігання протопорфірину в печінці через дефіцит феррохелатази та зменшений кліренс ліпофільного протопорфірину, який накопичується з еритроцитів і який може виводитися лише з гепатобіліарної системи. Протопорфірин має гепатотоксичну дію у високих концентраціях. Копро-порфіриновий тест у сечі підходить для ранньої діагностики субклінічних ускладнень печінки. Лікування проводять урсодезоксихолевою кислотою для мобілізації та елімінації протопорфірину з печінки. Трансплантація печінки - єдино можлива терапія на запущених стадіях холестатичного цирозу.
1. Досс, М. О.: Хвороби, спричинені порушеннями біосинтезу порфірину та гему. У: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (ur.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (10th edition). Schattauer, Stuttgart 2000, Стор. 1175-1192.
2. Досс, М. О., М. Досс: Хвороби метаболізму гема. У: Паумгартнер, Г. (Ред.): Терапія внутрішніх захворювань (9-е видання). Спрінгер, Хайбельберг, Нью-Йорк, 1999, с. 798-810.
3. Досс, М. О., М. Гонкам, М. Досс: Препарати від гострої печінкової порфірії та рекомендації щодо анестезії. В: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000, с. 564-565.
4. Каппас А., С. Сасса, Р. А. Гелбрейт, Ю. Нордманн: Порфірії. В: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (ur.): Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби (7-е видання). McGraw-Hill, Inc., Нью-Йорк, 1995 р., С. 2103-2159.