Пегваліаза Новий варіант для фенілкетонурії PZ - Pharmazeutische Zeitung

Аннет Менде

31.07.2019 8:00

Білок міститься у великій кількості продуктів. Необхідність уникати природних білків сильно обмежує вибір їжі для постраждалих пацієнтів./Фото: Adobe Stock/nadianb

Фенілкетонурія (ФКУ) - це аутосомно-рецесивний спадковий метаболічний розлад, яким страждає приблизно кожен 10 000 людей у Європі. Через мутацію гена фенілаланінгідроксилази (ПАУ) активність цього ферменту суттєво обмежена або відсутня у постраждалих. ПАУ, як правило, каталізує розпад амінокислоти фенілаланін (Phe) до тирозину (Tyr) за допомогою кофактора тетрагідробіоптерину (BH4). Тому у пацієнтів з ФКУ відбувається накопичення Phe та частковий розпад через альтернативні метаболічні шляхи. Так утворюються фенілкетони, які можна виявити в сечі і які дали назву хворобі.

Щоб підтримувати значення Phe в крові низькими, пацієнтам ФКУ заборонено їсти натуральний білок. Тому значна частина їжі є табу. Натомість їм щодня доводиться пити велику кількість спеціальної білкової суміші, яка містить Tyr і має неприємний запах і смак. Наполегливість у цій терапії вимагає великої дисципліни.

Прихильність також загрожує тим, що Phe надає нейротоксичну дію у високих концентраціях (див. Вставку). Якщо пацієнти не дотримуються дієти, це призводить до розладів концентрації уваги, інтелектуальної недостатності та епілептичних нападів. Це, в свою чергу, зменшує розуміння необхідності терапії - виникає замкнуте коло.

На додаток до дієти, з 2009 р. Доступний препарат сапроптерин (Kuvan®), що є препаратом для лікування хворих на ФКУ. Це синтетична форма кофактору ПАУ ВН4. Незважаючи на те, що сапроптерин не усуває основної проблеми, дефіциту ПАУ, він може знизити концентрацію Phe приблизно на 30 відсотків, особливо у пацієнтів з легкою ФКУ, оскільки як шаперон підтримує згортання ПАУ і, отже, його функцію.

Новий пегваліаз наркотиків

Пегваліаза (Palynziq® 2,5 мг, 10 мг та 20 мг розчин для ін’єкцій у попередньо наповненому шприці, біомарин) розширює можливості лікування пацієнтів із ФКУ з липня цього року. Пегваліаза - це пегільована, рекомбінантна форма ферменту фенілаланін-аміачна ліаза (PAL) із ціанобактерії Anabaena variabilis. PAL розщеплює Phe до аміаку та трансцинамової кислоти. Оскільки це не виробляє Tyr, пацієнти ФКУ повинні продовжувати приймати цю амінокислоту під час лікування Palynziq, якщо вони не отримують її достатньо зі свого раціону.

Пегваліаза схвалена для лікування пацієнтів із ФКУ у віці від 16 років і старше, значення Phe яких неможливо встановити нижче 600 мкмоль/л із наявними на сьогодні терапевтичними засобами. Доза індивідуальна і її слід вибирати залежно від переносимості, щоб значення Phe у пацієнта становило від 120 до 600 мкмоль. Рекомендується початкова доза 2,5 мг 1 раз на тиждень, яку поступово збільшують протягом декількох тижнів до підтримуючої дози від 20 до 60 мг на день.

Укол роблять підшкірно. Перші ін’єкції повинні проводитися під наглядом лікаря; під час подальшого курсу терапії пацієнт може робити собі ін’єкції після отримання відповідної інструкції. Однак спостерігач повинен бути присутнім принаймні протягом перших шести місяців терапії під час ін'єкції та принаймні одну годину після цього. Причиною є часті реакції гіперчутливості до препарату. Тому і пацієнт, і спостерігач повинні бути навчені розпізнавати ознаки реакції гіперчутливості та, якщо потрібно, робити ін’єкцію адреналіну. Пацієнти повинні завжди мати при собі Епіпен або подібний препарат.

Щоб уникнути реакцій гіперчутливості, пацієнтам слід проводити попереднє медикаментозне лікування перед кожним введенням пегваліази принаймні протягом перших кількох тижнів терапії, поки не буде досягнута стабільна доза. Це включає антигістамінний препарат H1, антигістамінний препарат H2 та жарознижуючий засіб. Якщо терапія Palynziq добре переноситься, премедикація згодом може бути відмовлена.

Реакції гіперчутливості можуть бути серйозними і були одними з найпоширеніших побічних ефектів у дослідженнях, коли страждало 75 відсотків пацієнтів. Реакції на місці ін’єкції (93 відсотки) та артралгія (85 відсотків) також були дуже поширеними. Реакції гіперчутливості на пегваліазу опосередковуються не IgE, а імунними комплексами. Препарат також може посилити гіперчутливість до інших пегільованих препаратів.

Пацієнти ФКУ дітородного віку - це група, яка особливо потребує допомоги. Необхідно уникати незапланованої вагітності з недостатньо контрольованою хворобою, оскільки надмірно високі значення Phe у матері призводять до серйозних когнітивних, неврологічних та фізичних дефіцитів у дитини. Отже, значення Phe має бути встановлене на значення від 120 до 360 мкмоль/л до вагітності і не повинно залишати цей цільовий діапазон під час вагітності.

Оскільки досвід використання Palynziq під час вагітності дуже обмежений, його не рекомендується застосовувати, якщо тільки клінічний стан матері не вимагає цього та не вичерпано альтернативних стратегій контролю Phe. Препарат слід давати жінкам, які годують груддю, лише якщо, на думку лікуючого лікаря, потенційна користь перевищує потенційний ризик для немовляти.

Результати двох досліджень фази III PRISM-1 та PRISM-2 були актуальними для затвердження. 261 пацієнт з ФКУ брав участь у PRISM-1 із медіаною вихідного значення Phe 1233 мкмоль/л. Всім пацієнтам проводили лікування Palynziq, але з іншою підтримуючою дозою - 20 або 40 мг після титрування. Розподіл у відповідну групу лікування було рандомізовано у співвідношенні 1: 1. PRISM-2 включав 203 пацієнтів, які досягли підтримуючої дози в PRISM-1.

В ході дослідження медіана значення Phe у пацієнтів зменшилася від вихідного рівня на 634 мкмоль/л у 12 місяці, на 965 мкмоль/л у 24 місяці та на 913 мкмоль/л у 36 місяці. З 253 пацієнтів їх значення Phe збільшилось Коли початок лікування становив більше 600 мкмоль/л, через дванадцять місяців 54 відсотки були нижче цього граничного значення, через 24 місяці 69 відсотків і через 36 місяців 72 відсотки.

Менш сувора дієта

Пацієнти досягли цього зниження значень Phe, хоча протягом періоду їли більше їжі, що містить білок. В середньому на початку дослідження учасники споживали 38,5 г білка з природних джерел на день. Це значення збільшилось на 4 г у 12 місяці, на 14 г у 24 місяці та на 25 г у 36 місяці. Оцінка пацієнтів за допомогою двох перевірених анкет показала, що такі симптоми, як неуважність та сплутаність свідомості, також покращились, залежно від значення Phe.

Palynziq слід зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 ° C у холодильнику. Препарат можна зберігати один раз протягом 30 днів при температурі нижче 25 ° C, якщо він залишається в упаковці протягом цього часу і захищений від джерел тепла.