Пероксисомні ABC-транспортери та Х-зв’язані адренолейкодистрофічні лікарські засоби
Флор Джейон, Доріан Тромпіє, Кетрін Гондкайл, Жерар Ящірка і Стефан Саварі *
Лабораторія Bio-PeroxIL, біохімія пероксисом, запалення та метаболізм ліпідів EA7270, Університет Бургундії, 6, бульвар Габріель, 21000 Діжон, Франція
Х-зчеплена адренолейкодистрофія (X-ALD) є нейродегенеративним захворюванням, пов'язаним з мутаціями гена ABCD1 який кодує пероксисомний ABC-транспортер. Більш відомий завдяки зусиллям фонду ELA (Європейська асоціація проти лейкодистрофій) та останнім успіхам генної терапії, опублікованим у журналі Наука у 2009 році ця хвороба залишається недостатньо вивченою. Точна роль ABCD1 та його аналогів, а також точний зв’язок між біохімічними та метаболічними пероксисомними дефектами та клінічними симптомами хвороби залишаються уточненими. У цьому огляді підсумовуються наші знання про підсімейство D транспортерів ABC та про X-ALD, найпоширенішу пероксисомну хворобу.
Х-зчеплена адренолейкодистрофія (X-ALD) є складним нейродегенеративним захворюванням, пов'язаним з мутаціями в ABCD1 ген, який кодує пероксисомний ABC-транспортер. Завдяки зусиллям фонду ELA та останнім успіхам генної терапії, опублікованим у Наука у 2009 році X-ALD є більш відомим, але все ще залишається недостатньо вивченим. Точна роль ABCD1 та його гомологів, а також точний зв’язок між біохімічними та метаболічними пероксисомними дефектами та клінічними симптомами захворювання ще мають з’ясувати. Цей огляд узагальнює знання щодо підродини D сімейства транспортерів ABC та щодо X-ALD, найчастішого пероксисомного розладу.
Х-зчеплена адренолейкодистрофія (X-ALD) є основним пероксисомним захворюванням 1 [1]. Це викликано мутаціями гена ABCD1 розташований на Х-хромосомі, ген, який кодує гемітранспортер ABC (Касета для зв’язування АТФ). Дефіцит цього транспортера призводить до дефекту пероксисомного β-окислення та накопичення дуже довголанцюгових жирних кислот (LCFA), що містять кількість атомів вуглецю більше 22, насичених (тетракозагексанова кислота C24: 0 та гексакозанова кислота C26: 0 ) і мононенасичені (C26: 1) [2, 3] (Фігура 1).
ABC транспортери пероксисомної мембрани
Роль ABCD2 залишається уточнювати, але різні роботи в пробірці і у природніх умовах показали, що цей транспортер може частково компенсувати дефект ABCD1 та підтримувати насичені та мононенасичені LCFA [9–11]. Він також може грати роль у транспорті поліненасичених жирних кислот, включаючи докозагексаєнову кислоту (DHA, C22: 6 n-3), незамінну жирну кислоту в мозку та сітківці. Ця жирна кислота має особливість розкладання в пероксисомі, а також синтезування там. Насправді, слідуючи етапам подовження та десатурації α-ліноленової кислоти (C18: 3 n-3) в ендоплазматичній сітці, відбувається утворення C24: 6 n-3, який потім проходить цикл β-окислення (втрата 2 вуглецю атоми) у пероксисомі з утворенням DHA. Таким чином, ABCD2 міг брати участь як у транспорті DHA для його деградації, так і в транспорті його безпосереднього попередника для його синтезу [12–14].
Щодо ABCD3, знову ж таки, виявляється, що надмірна експресія ABCD3 може біохімічно компенсувати дефіцит ABCD1, вказуючи на те, що ABCD3 може транспортувати насичені та мононенасичені LCFA, але з меншою ефективністю [9]. Точну роль ABCD3 залишається з'ясувати, тим більше, що цей білок експресується повсюдно, і це один з пероксисомних білків з найвищим рівнем експресії. Вперше помилково пов’язаний із синдромом Зеллвегера [15], дефіцит ABCD3 насправді не пов’язаний з дефектом пероксисомного біогенезу. Дослідження, проведені на мишах з дефіцитом ABCD3, дозволяють припустити, що цей білок бере участь у транспорті розгалужених жирних кислот, попередників жовчних кислот та дикарбонових кислот [5].
Схематичне зображення гемітранспортерів ABCD, зібраних у гомо та гетеродимери. Відомі транспортовані основи виділені жирним шрифтом, а гіпотетичні - курсивом.
Х-зчеплена адренолейкодистрофія: складне нейродегенеративне захворювання
Клінічний опис X-ALD
Різні фенотипи X-ALD. Дані взяті з Jangouk та ін. [1].
Патофізіогенез, AGTLC, окислювальний стрес та запалення
Терапевтичні стратегії
Однією з перших терапій, розроблених для пацієнтів з X-ALD, було зниження рівня AGTLC. Ця дієтологічна терапія заснована на прийомі олеїнової (С18: 1) та ерукової (С22: 1) кислот у пропорціях 4: 1 (олія Лоренцо) на додаток до дієти з низьким вмістом LCFA. Ця комбінація може знизити рівень AGTLC у плазмі крові у пацієнтів протягом декількох тижнів. На жаль, його введення не робить сприятливого впливу на прогресування нейродегенеративних симптомів і лише затримує появу неврологічних ознак захворювання та сповільнює прогресування форм АМН [29].
Висновок
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.