Перша цілеспрямована терапія проти кістозних нирок є важливим етапом, але дослідження слід продовжувати

Антагоніст рецепторів V2 толваптан, перша цілеспрямована терапія проти кістозних нирок, відпускається за рецептом для дорослих з серпня. Однак згідно з DGFN, речовина підходить лише для окремих пацієнтів, які отримали вичерпну консультацію та допомогу в центрі з досвідом роботи з ADPKD. «Толваптан пригнічує прогресування, але не підходить для всіх пацієнтів з кістозними нирками. Дослідження цілеспрямованих методів лікування кістозних нирок повинні продовжуватися ”, - пояснює проф. Томас Бензінг (Кельн), президент Конгресу щорічної конференції DGfN 2015 р. В даний час створюється реєстр для довгострокового моніторингу хворих на кістозні нирки, які отримують лікування толваптаном.

Аутосомно-домінантна полікістозна нирка (ADPKD), яку також часто називають «сімейною кістою нирок», є спадковою хворобою, яка вражає приблизно 50 000 людей у Німеччині та понад 12 мільйонів людей у всьому світі [1]. Частота захворювання становить від 1: 500 до 1: 1000 [2]. Загалом, захворювання не набуває симптоматики лише на третьому і четвертому десятиліттях життя; до цього воно або виявляється як випадкова знахідка в рамках візуалізації, або спеціально діагностується, якщо хтось із батьків дізнається про це захворювання. Прогресування захворювання та досягнення термінальної ниркової недостатності можуть коливатися в широких межах, але зрештою більшість пацієнтів потребуватимуть діалізу протягом усього життя (половина пацієнтів повинна починати діаліз у середньому до 58 років [3]). Приблизно у 7% усіх хворих на діаліз ADPKD є причиною ниркової недостатності в кінцевій стадії [4].

Формування кісти відбувається внаслідок певних мутацій гена; ген PKD1 у 16-й хромосомі уражений принаймні у 80% пацієнтів. Генетична діагностика зазвичай не проводиться. Ниркові клітини неправильно функціонують при рясному виділенні рідини і кістозному збільшенні сечових канальців (канальців). Хоча здорова нирка важить близько 160 г, нирки кісти можуть важити кілька кілограмів. У кінцевій стадії нирки складаються лише з наповнених рідиною кіст, нормальна ниркова тканина майже не присутня.
Першими симптомами часто є поява крові в сечі та періодичні інфекції сечовивідних шляхів, а також біль у спині, боці або животі та помітне збільшення обхвату живота. Підвищений артеріальний тиск спостерігається у 60-70% пацієнтів, також можливі камені в нирках.

Довгий час прогресування можна було уповільнити, лише знизивши артеріальний тиск за допомогою ліків та нефропротекторних заходів (відмова від споживання нікотину та ліків, що пошкоджують нирки). Навіть сьогодні ADPKD невиліковний, крім трансплантації нирки. На термінальній стадії діаліз і, перш за все, трансплантація нирки забезпечують виживання постраждалих.

Нові підходи до цілеспрямованої терапії нирок кісти - "спроби та помилки"
Дослідження генетично-молекулярно-біологічних основ патофізіології захворювання виявило різні клітинні механізми та сигнальні шляхи, які беруть участь у формуванні кіст. Спираючись на знання про те, що мутації генів, що викликають ADPKD, серед іншого, все більше виражається білок mTor («мішень для рапаміцину у ссавців»), в останні роки оцінювали медикаментозну терапію інгібіторами mTOR (наприклад, еверолімус, відомий з імуносупресивна терапія після трансплантації органів). На жаль, внаслідок цього може стримуватися лише ріст кісти, але не прогресуюча втрата функції нирок [5].

Внутрішньоклітинна речовина-речовина цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) відіграє ключову роль в іншому сигнальному шляху, що сприяє проліферації та секреції клітин кісти. Октреотид, аналог соматостатину, має інгібуючий цАМФ ефект. За допомогою октреотиду LAR тривалої дії середній темп росту об’єму нирок може бути значно зменшений (46,2 мл проти 143,7 мл) [6], але дослідження не змогло показати, чи можна також ефективно зупинити втрату функції нирок.

Толваптан - прорив?
Посилення регульованого цАМФ у клітинах ниркових канальців при ADPKD ініціюється гормоном вазопресином через рецептор вазопресину2 (V2R). Антагоністи рецепторів V2 блокують рецептор і, отже, утворення цАМФ і, таким чином, можуть зупинити утворення кіст. Це було вражаюче продемонстровано для перорального антагоніста рецептора V2 толваптану у дослідженні III фази TEMPO 3: 4. За три роки темп зростання обсягу нирок зменшився на 50%, річна втрата функції нирок зменшилася на 30% [7], що статистично повинно призвести до значної затримки потреби в діалізі на медіану 6,5 років [8].

Антагоніст рецепторів V2 толваптан був схвалений в Європі для лікування ADPKD у дорослих пацієнтів із ХХН 1-3 стадією з швидко прогресуючою хворобою з травня 2015 року. Сам активний інгредієнт не є новим, ось уже кілька років толваптан використовується для лікування «синдрому неадекватної секреції вазопресину»/SIADH. Для Німеччини рецепт на вказівку ADPKD можна придбати з серпня.

Але там, де є світло, є і тінь: побічні ефекти толваптану включають спрагу, поліурію, поллакіурію, ніктурію; а також головні болі, запаморочення, втома та підвищення рівня печінки. Навіть якщо печінкові побічні ефекти досі були лише рідкісними та оборотними, в принципі існує гепатотоксичний потенціал [9], саме тому необхідний контроль показників печінки до і під час лікування.

Механізм дії (збільшення виведення «вільної води») також призводить до значних побічних ефектів терапії. Велику кількість виділеної нерозведеної сечі необхідно компенсувати випиванням відповідної кількості. Через побічні ефекти та той факт, що речовина схвалено лише на ранніх стадіях захворювання, речовина підходить лише для окремих пацієнтів, які отримали вичерпну консультацію. Початкову консультацію найкраще проводити в центрі, який має досвід лікування ADPKD. Придатність та співпраця пацієнта є важливими передумовами даної терапії. Дорослі пацієнти з ADPKD можуть, серед іншого, представити себе в Кельнській спеціальній клініці для кістозних нирок, щоб уточнити, чи є для них лікування толваптаном варіантом. Крім того, проф. Томас Бензінг з Кельнського університету в даний час веде реєстр для збору довгострокових даних про пацієнтів, які отримували толваптан. Проект реєстру підтримується DGfN.

«Толваптан пригнічує прогресування, але це не для всіх пацієнтів з кістозними нирками. Дослідження цілеспрямованої терапії проти кістозних нирок повинні продовжуватися », - підсумовує проф. Томас Бензінг (Кельн), президент Конгресу щорічної конференції DGfN 2015 року.

Для співбесід/фонових дискусій на цю тему проф. Доступне бензинг. Контакт через прес-службу DGfN (д-р Беттіна Альберс; [email protected], 0174/2165629).

Додаткова інформація:

Особливості цього прес-релізу:
Журналісти
Харчування/здоров'я/догляд, медицина
надрегіональний
Дослідження/передача знань, наукові конференції
Німецька