Перший препарат для пацієнтів з мієлофіброзом

Лікар. Клаудія Брун, Рандоуталь/О. Т. Шмельн

13 вересня 2012 року Європейська Комісія затвердила інгібітор JAK1/2 руксолітиніб (Jakavi®) як першу медикаментозну терапію мієлофіброзу. Це базувалося на позитивних результатах двох досліджень фази III, які були представлені на прес-конференції, організованій Novartis Oncology.

Навряд чи будь-які варіанти лікування

На сьогоднішній день жодної затвердженої медикаментозної терапії для хворих на МФ немає. Єдиний підхід до лікувального лікування - це алогенна трансплантація стовбурових клітин, яка пов’язана зі смертністю до 20% та п’ятирічною виживаністю лише близько 67%.

Кінази Януса як нова мішень

Янус-кінази (JAK) є потенційною мішенню для цілеспрямованої медикаментозної терапії, оскільки сигнальний шлях JAK-STAT (STAT = перетворювачі сигналів та активатори транскрипції) нерегульований у пацієнтів із МФ. Це призводить до збільшення клітинної проліферації та диференціації, а також збільшення продукції цитокінів (Рис. 1).

Рис. 1. Вплив руксолітинібу (INC424) на сигнальний шлях JAK-STAT. Сигнальний шлях JAK-STAT відіграє важливу роль у кровотворенні та підтримує імунні функції шляхом утворення цитокінів. Цей сигнальний шлях ініціюється зв'язуванням цитокінів або факторів росту з поверхнею стовбурових клітин кісткового мозку. Як результат, кінази Януса активуються внутрішньоклітинно і, як результат, перетворювачі сигналу та активатори транскрипції (STAT). Нарешті в ядрі клітини активуються різні гени-мішені. Дисрегульований сигнальний шлях призводить до збільшення проліферації та диференціації клітин, а також до збільшення продукції цитокінів. Приблизно у 50% хворих на мієлофіброз ця дисрегуляція зумовлена мутацією V617F в екзоні 14 гена JAK2, що призводить до підвищення активності ферменту. На додаток до мутацій, інші, раніше невідомі механізми можуть призвести до порушення регуляції сигнального шляху JAK-STAT [мод. за даними Levine RL et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].

Руксолітиніб є селективним інгібітором кіназ Janus JAK1 та JAK2. Інгібування відбувається завдяки зв'язуванню з каталітичним тирозинкіназним доменом ферментів.

КОМФОРТ-I та КОМФОРТ-II

Ефективність руксолітинібу досліджували у двох дослідженнях COMFORT-I та COMFORT-II у пацієнтів з первинним та вторинним мієлофіброзом.

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе дослідження III фази COMFORT-I дослідило ефективність та безпеку руксолітинібу порівняно з плацебо у 309 пацієнтів з первинною та вторинною СН. Пацієнтів рандомізували для прийому перорального руксолітинібу (15 мг або 20 мг) або плацебо двічі на день протягом 24 тижнів. У COMFORT-II ефективність та безпечність руксолітинібу порівняно з найкращою доступною терапією (НДТ: протипухлинні засоби, гідроксисечовина, глюкокортикоїди) досліджували протягом 48 тижнів у 219 пацієнтів з первинною та вторинною СН. 146 пацієнтів отримували руксолітиніб 15 мг або 20 мг перорально двічі на день. За оцінкою слідчого, 73 пацієнти отримували НДТ. В обох дослідженнях можна було перейти з контрольної групи на руку з верумом, якщо хвороба прогресувала. Первинною кінцевою точкою була відповідь, визначена як частка пацієнтів, які досягли зменшення об’єму селезінки - вимірюваного за допомогою магнітно-резонансної томографії або комп’ютерної томографії - щонайменше на 35% між початком дослідження та 24 тижні (COMFORT-I) або 48 тижня (COMFORT-II) . Це значення відповідає зменшенню пальпувальної довжини селезінки на 50%.

Така реакція була значно частіше зустрічатися з руксолітинібом, ніж з плацебо (p ® (руксолітиніб) - промінь надії на терапію мієлофіброзом », Берлін, 13 вересня 2012 р., Організатор Novartis Oncology.

Верстовсек С та ін. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження руксолітинібу при мієлофіброзі. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.

Harrison C, et al. Інгібування JAK руксолітинібом проти найкращої доступної терапії мієлофіброзу. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.

Інформація про продукт Jakavi ® (руксолітиніб) станом на серпень 2012 року.

До питання витрат

Щоденні витрати на терапію 15 або 20 мг/добу руксолітинібу становлять трохи менше 170 євро (роздрібна ціна в аптеці станом на 11/2012). Це відповідає річним витратам на ліки близько 60 000 євро. Враховуючи перебіг захворювання, лікування, яке триває кілька років, безумовно може відбутися. Це слід порівняти з витратами на трансплантацію стовбурових клітин та необхідною подальшою терапією.

Відповідно до інформації про продукт, лікування Jakavi® слід продовжувати до тих пір, поки користь перевищує ризик, і слід припинити його, якщо розмір селезінки не зменшується або симптоми покращуються через шість місяців.