Первинний біліарний цироз - фармакологія - Інформація в Інтернеті
Первинний біліарний цироз
Огляд
Під терміном "первинний біліарний цироз" (PBZ) розуміють захворювання печінки, яке базується на деструктивних змінах в області жовчних проток і яке в кінцевому підсумку призводить до цирозу печінки. Назва проблематична тим, що не у всіх людей, уражених нею, є цироз. У німецькомовних країнах термін негнійний деструктивний холангіт раніше використовували для PBZ на нециротичній стадії.
етіологія
Незважаючи на значний прогрес у з'ясуванні молекулярних причин холестатичної хвороби печінки, причина PBZ залишається незрозумілою. (1)
Це буде a Автонастройка передбачається. Однак чи виявляються аутоантитіла, виявлені в PBZ, є не лише діагностично важливим епіфеноменом, але й причинно пов'язаними з процесом захворювання, залишається суперечливим. На додаток до ендогенної схильності, важливу роль, ймовірно, відіграють і інфекції. (Lit)
діагностика
Сьогодні PBZ в основному виявляється у зв'язку з рутинними лабораторними дослідженнями (підвищена лужна фосфатаза!) Або під час скринінгу аутоантитіл. Діагноз грунтується, по суті, на трьох критеріях: (1) Виявлення антимітохондріальних антитіл, (2) з a Холестаз Сумісні лабораторні результати та (3) той, який є характерним або принаймні сумісним із захворюванням Гістологія печінки.(3)
Виявлення антимітохондріальних антитіл є особливо специфічним. Їх можна розділити на дев'ять підтипів - від анти-M1 до анти-M9, але лише PBZ асоціюються з підтипами антитіл анти-M2, -M4, -M8 та -M9. У постраждалих людей виявляються різні сузір’я антитіл; однак дані про підтип анти-М2 є позитивними більш ніж у 95%. Тому діагноз підтипу анти-М2 зазвичай достатній спочатку; інші підтипи антитіл слід визначати лише в особливих випадках з міркувань вартості. На додаток до згаданих діагностичних критеріїв, у більшості пацієнтів також спостерігається селективне підвищення рівня IgM і не рідко гіперхолестеринемія.
Епідеміологія
У жінок приблизно в десять разів частіше розвивається PBZ, ніж у чоловіків. Згідно з англійським дослідженням, в середньому 28 людей на мільйон жителів захворіли на PBZ в Ньюкаслі-апон-Тайн між 1987 і 1994 роками. Середній вік на момент постановки діагнозу становив 66,5 років. У 1994 р. Поширеність PBZ (певні та сумнівні випадки) становила 240 випадків на мільйон жителів. (4) Для інших європейських країн - наприклад, Німеччини - задокументовані значення поширеності PBZ значно нижчі. Дані, доступні для цих країн, однак чреваті великою невизначеністю через методологічні недоліки у дослідженнях. (освітлений)
клініка
Оскільки діагноз зазвичай ставлять на початку цього дня, у постраждалих людей спочатку часто відсутні або є лише неспецифічні симптоми. Це досимптомна стадія може зайняти роки до десятиліть. У 75% людей із виявленими антимітохондріальними антитілами, але лабораторні результати, які є нормальними щодо функції печінки та не мають специфічних симптомів, дисфункція печінки виявляється протягом 10 років. В окремих випадках неможливо достовірно передбачити курс.
Переважна більшість людей з антимітохондріальними антитілами розвинеться у них протягом 5-20 років симптоматичний PBZ. Втома, депресивний настрій та порушення сну є загальними, хоча і не дуже характерними. Пізніше зазвичай спостерігається постійний свербіж, розвиваються ксантоми та ксантелазма, часто виникає остеопороз з болями в кістках або переломами. У цій симптоматичній стадії, яка також триває роками, зазвичай немає або лише незначна жовтяниця. Але як тільки симптоми виявляються, прогноз quad vitam стає менш сприятливим, ніж раніше.
Спленомегалія та варикозне розширення стравоходу можуть бути першими симптомами PBZ. Не рідко функція печінки також значна портальна гіпертензія все ще в хорошому стані. Деякі дослідницькі групи пояснюють це тим, що пресинусоїдна портальна гіпертензія при PBZ може виникати в результаті вузлово-регенеративної гіперплазії. (5)
Нарешті, є хронічна гепатоцелюлярна недостатність з вираженою жовтяницею. Ці теж передтермінальна або прискорена фаза може зайняти ще рік. Якщо ускладнення (асцит, стравохідні кровотечі стравоходу) виникають внаслідок портальної гіпертензії або якщо якість життя значно погіршується внаслідок стійкого до лікування свербежу, виникає питання про трансплантацію печінки.
PBZ-асоційовані захворювання
PBZ може бути відомий майже кожному Аутоімунне захворювання супроводжувати. Поширені захворювання колагену, особливо захворювання щитовидної залози та синдром Шегрена. Іншими супутніми захворюваннями є склеродермія або синдром CREST (кальциноз кутіс, синдром Рейно, дисфункція стравоходу, склеродактилія, телеангіектазії), остеопороз та целіакія.
Антитіла до щитовидної залози виявляються у 15-25% людей з PBZ. Гіпотиреоз як кінцевий результат аутоімунного тиреоїдиту є найпоширенішим аутоімунним захворюванням, пов’язаним з PBZ. Гіпертиреоз також був описаний на початковій стадії аутоімунного тиреоїдиту. Нелікований гіпотиреоз може посилити холестаз і стомлюваність.
Остеопороз/остеомаляція
Вважається, що 70% випадків остеопорозу серед населення пов'язані з експресією конкретного підтипу рецепторів вітаміну D. Здається, на остеопороз при PBZ також впливають генетичні фактори. Такий генетичний фактор пояснив би, чому остеопороз може виникнути навіть при абсолютно м'якому перебігу PBZ. Збіг остеопорозу з PBZ настільки високий, що звичайний Денситометрія кісток рекомендується. (7) Крім того, рівень 25-гідрокси вітаміну D слід визначати як маркер наявного дефіциту вітаміну D.
Ревматологічні захворювання
25% пацієнтів з PBZ мають позитивний ревматоїдний фактор і, набагато рідше, клінічну картину ревматоїдного артриту. До 70% хворих мають синдром сикки з ксеростомією та ксерофтальмією.
Інші супутні захворювання
У людей з PBZ частіше розвивається гепатоцелюлярна карцинома. Однак це відбувається лише при давно встановленому цирозі. Гіпотеза про те, що затримані жовчні кислоти призводять до збільшення захворюваності на рак молочної залози у пацієнтів із ЗЗЗ, все ще залишається предметом обговорення. Іншими рідкісними ускладненнями є канальцевий ацидоз нирок, часті інфекції сечовивідних шляхів, гломерулонефрит, поліміозит, саркоїд та вітіліго.
Роль та терміни біопсії печінки
Спочатку хвороба вражає дрібні жовчні протоки (діаметром від 50 до 100 м). Однак лімфоцитарна інфільтрація та подальше руйнування цих малих жовчних проток можуть бути продемонстровані в основному на початкових стадіях захворювання. На пізніх стадіях зазвичай виявляється лише дуктктопенія (тобто відсутність міждолькових жовчних проток у понад 50% портальних полів). Діагностикою вважається виявлення руйнування сегментарних та міждолькових жовчних проток з некозеативними гранулемами епітеліальних клітин. Типові гістологічні зміни можна виявити на ранніх стадіях PBZ. На наш погляд, біопсія печінки має сенс лише в тому випадку, якщо на додаток до антимітохондріальних антитіл можуть бути виявлені і ненормальні показники функції печінки, оскільки терапія на даний момент обговорюється лише.
Базова терапія
Вже кілька років Урсодезоксихолева кислота (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) при лікуванні PBZ. Відповідно до сучасного стану знань, інші ліки відіграють підпорядковану роль. Слід зазначити, що ефективність лікування надзвичайно затяжної та мінливої хвороби може бути погано задокументована в дослідженнях, які тривають лише кілька років. Крім того, важко визначити кінцеві точки дослідження для цієї хвороби. Також можуть бути певні відмінності від центру до центру, коли мова йде про показання щодо трансплантації печінки, яка може бути необхідною.
Урсодезоксихолева кислота, природна гідрофільна жовчна кислота, була протестована проти плацебо в кількох подвійних сліпих дослідженнях. Найбільшим дослідженням, опублікованим на сьогоднішній день, є канадське багатоцентрове дослідження, в якому 222 людини з підтвердженою біопсією PBZ отримували лікування урсодезоксихолевою кислотою (14 мг/кг/день) або плацебо протягом 2 років. Під час активного лікування спостерігалося значне зниження кількох репрезентативних лабораторних значень (білірубіну, лужної фосфатази, трансаміназ, холестерину, IgM). Навпаки, не спостерігалося значного впливу на симптоми або кількість трансплантацій печінки та смертей. (8) Подальші дослідження підтвердили, що параметри холестазу під дією урсодезоксихолевої кислоти дуже часто суттєво знижуються і залишаються кращими при продовженні лікування, але на суб’єктивні симптоми захворювання (втома, свербіж) зазвичай не впливають. Сприятливий вплив на лабораторні показники спостерігається особливо на ранніх стадіях PBZ. (9)
Впливає на перебіг хвороби через урсодезоксихолеву кислоту не оцінюється однаково. Згідно з підсумовуючим аналізом трьох великих досліджень, тривале введення препарату призводить до значного збільшення життя без трансплантації у пацієнтів з помірним та важким ПБЗ (значення білірубіну 24 ммоль/л або вище).
Навпаки, мета-аналіз, в ході якого було розглянуто 11 рандомізованих досліджень із загальною кількістю 1272 пацієнтів, не зміг розрахувати будь-яку терапевтичну користь урсодезоксихолевої кислоти. (11) Останній аналіз, однак, може бути критикований за його методологічні недоліки; вищезгаданий повторний аналіз усіх окремих даних трьох найбільших рандомізованих досліджень (10)
представляється більш значущим, ніж класичний мета-аналіз. Декілька досліджень показали зменшення гістологічно виявлених змін печінки, але в інших випадках цього не було. Більшість експертів вважають, що лікування урсодезоксихолевою кислотою має сенс, особливо на ранніх стадіях. (2)
Як перевагу урсодезоксихолевої кислоти можна сказати, що вона рідко викликає небажані ефекти (діарея, дискомфорт у животі). Відповідно до сьогоднішніх рекомендацій, всю добову дозу від 10 до 15 мг/кг слід приймати за один раз (після обіду). У пацієнтів з цирозом печінки дозу можна зменшити до 8 мг/кг/добу. Препарат не лікує хворобу; його завжди слід вводити постійно.
Серед імунодепресантів метотрексат - це, мабуть, речовина, яка до цього часу була найбільш ретельно вивчена на PBZ. Згідно з клінічними спостереженнями, довготривала біохімічна та гістологічна ремісія може бути досягнута у окремих пацієнтів із дозою 15 мг/тиждень. (12)
Однак контрольовані дослідження публікуються лише в невеликій кількості; результати цих порівняно невеликих досліджень суперечливі. У подвійному сліпому порівнянні з плацебо У 60 пацієнтів із підтвердженою біопсією PBZ метотрексат (7,5 мг/тиждень) привів до значного зниження кількох значень печінкових ферментів, а також до (незначного) збільшення смертності та трансплантації печінки. (13) Це було виявлено в поєднанні з урсодезоксихолевою кислотою У відкритих дослідженнях сприятливий вплив метотрексату на лабораторні показники та гістологію печінки. (14) З іншого боку, подвійне сліпе дослідження не може продемонструвати жодної переваги додавання метотрексату (10 мг/тиждень) до лікування урсодезоксихолевою кислотою. (15) Метотрексат також є легеневим через легеневу печінкова токсичність, а також проблематична через тератогенний потенціал. Тому терапевтичну користь метотрексату не можна вважати певною.
У рандомізованому порівнянні з плацебо 37 пацієнтів з PBZ, у яких підвищена лужна фосфатаза, незважаючи на урсодезоксихолеву кислоту, отримували 1 мг колхіцину п’ять разів на тиждень протягом двох років. Препарат не суттєво впливав на лабораторні показники або симптоми. (16) Колхіцин поодинці поступається введенню лише урсодезоксихолевої кислоти. (17) Колхіцин також менш ефективний у порівнянні з метотрексатом. (18)
Отже, є надто мало доказів того, що колхіцин мав би сприятливий вплив на PBZ.
Симптомотерапія
Базова терапія урсодезоксихолевою кислотою зазвичай не має сильного впливу на холестатичний свербіж. З іншого боку, свербіння можна уникнути Холестирамін (Quanta-lan®) зазвичай добре знижується. Під час введення слід подбати про те, щоб колестирамін не вводили одночасно з урсодезоксихолевою кислотою, оскільки в іншому випадку абсорбція останньої порушується. Відстань від 1 до 2 годин є достатньою.
Якщо терапія урсодезоксихолевою кислотою та холестираміном не дає результатів, можна спробувати провести лікування індуктором цитохрому, таким як фенобарбітал (Luminal®), антагоністом 5-НТ 3, таким як ондансетрон (Zofran®), або антагоністом опіатів, таким як налтрексон - після консультації з гепатологічним центром. (Nemexin®) може бути корисним.
Оскільки препарати, що містять естроген, можуть посилити холестатичний свербіж, контрацептиви та інші препарати, що містять естроген, слід експериментально припинити при свербінні.
Оскільки легка стеаторея часто спостерігається при запущеному захворюванні, слід враховувати можливість дефіциту жиророзчинних вітамінів, і при необхідності ці вітаміни слід замінити.
Гіперхолестеринемія та ксантоми
Оскільки до цих пір не доведено, що гіперхолестеринемія при PBZ призводить до збільшення серцево-судинної смертності, підвищені показники холестерину зазвичай не лікуються терапевтично. Однак ксантелазма іноді представляє дуже тривожну косметичну проблему: під час лікування урсодезоксихолевою кислотою ксантелазма іноді частково або повністю регресує. Застосування статинів (інгібіторів HMG-CoA-редуктази) не має сенсу. Ці препарати призводять до посиленого синтезу жовчних кислот, що може призвести до посилення холестатичних симптомів. У подальшому перебігу хвороби - внаслідок цирозу печінки та пов'язаної з ним кахексії та зменшення синтезу холестерину в печінці - рівень холестерину може повернутися до норми і ксантелазма знову зникає.
Лікування супутніх захворювань
Остеопороз/остеомаляція
Наскільки нам відомо сьогодні, на остеопороз, асоційований з PBZ, не може впливати урсодезоксихолева кислота. Загалом, в даний час бракує переконливих даних про те, що частоту або прогресування остеопорозу у цих пацієнтів можна зменшити за допомогою ліків. Тим не менше, рекомендується, щоб постраждалі споживали щонайменше 1500 мг кальцію на день. Велика склянка молока містить 700 мг кальцію, але кальцій також можна вводити у формі ліків (наприклад, Calcium Sandoz®). Якщо є дефіцит вітаміну D, вітамін D (наприклад, Vi-De 3®) слід замінювати до нормалізації показників. (6)
Згідно з ретроспективним дослідженням, заміщення естрогену мало позитивний ефект у пацієнтів з PBZ після менопаузи. (19) Однак, в принципі, естрогени можуть призвести до збільшення холестазу. Однак цей ефект зазвичай не виникає при дозах, що використовуються для профілактики остеопорозу. Як альтернативу, можна обговорювати введення бісфосфонатів - наприклад, алендронату (Fosa-max®), хоча поки що відсутні надійні дані щодо їх використання при асоційованому з PBZ остеопорозі.
PBZ і вагітність
Пересадка печінки
На запущених стадіях PBZ трансплантація печінки є єдиним засобом, що підтримує життя. Пацієнтів з PBZ слід направляти до центру трансплантації найпізніше, коли у них виявляється цироз печінки (стадія В за Чайлдом-П'ю) або коли рівень білірубіну значно зріс для уточнення показань до трансплантації. Таким чином, за взаємною консультацією з лікуючими лікарями, найкраще вчасно повідомити про постраждалих пацієнтів про трансплантацію печінки.