Побічні ефекти ліків Які ліки є діабетогенними
Петрі, Хольгер
Ліки можуть призвести до порушення толерантності до глюкози та ятрогенного цукрового діабету. Цей побічний ефект метаболізму можна розпізнати на ранній стадії за допомогою відповідного скринінгу діабету.
Якщо виникає розлад толерантності до глюкози, причини також повинні включати небажаний лікарський ефект. Ліки можуть призвести до цукрового діабету за допомогою різних механізмів. Деякі з них є ефектами класу, інші - специфічними ознаками речовини (таблиця).
Бета-адреноблокатори та тіазидні діуретики були пов’язані з порушеннями толерантності до глюкози (1). Бета-блокатори зменшують серцевий викид, блокуючи рецептори бета-1. Неселективні бета-блокатори зменшують розширення периферичних судин, стимульоване бета-2-рецепторами. Загалом, периферична тканина менш добре забезпечується кров’ю, а отже, глюкоза гірше засвоюється м’язами (1). Таким чином, неселективні бета-блокатори, такі як карведилол та пропранолол, а також соталол, який використовується як антиаритмічний засіб, мають вищий діабетогенний потенціал, ніж бета-1-селективні бета-блокатори, такі як бісопролол, метопролол та небіволол. Але абсолютний ризик низький. Гіперглікемія навіть не вказана як можливий побічний ефект у спеціальній інформації щодо бісопрололу та препаратів, що містять небіволол (2, 3).
Тіазидні діуретики є діабетогенними, збільшуючи печінкову резистентність до інсуліну та стимулюючи вивільнення глюкози з печінки (1). Ефект підвищення рівня цукру в крові залежить від добової дози. У низьких дозах тіазидів (приклад: гідрохлоротіазид, HCT: 12,5–25 мг на добу) фармакологічно прямий судинний ефект важливіший за діуретик (4). Як результат, каліуретичний ефект не дуже виражений. Знижений рівень калію сприяє порушенню толерантності до глюкози, інгібуючи секрецію інсуліну. Припускаючи нормокаліємічні значення, тіазидні діуретики виконують, принаймні, так само, як і інші антигіпертензивні препарати в аналізі підгруп, навіть у пацієнтів із цукровим діабетом (5). Пацієнтам із цукровим діабетом рекомендуються бета-блокатори та тіазидні діуретики, а також інгібітори АПФ/блокатори рецепторів ангіотензину та блокатори кальцієвих каналів (6).
Агоністи бета-2-адренорецепторів, такі як бамбутерол, кленбутерол та тербуталін, індукують гіперглікемічний ефект, стимулюючи глікогеноліз у печінці та м'язах, опосередкований бета-2-рецепторами (7).
За інформацією спеціаліста, теофілін дуже часто викликає гіперглікемію (8). Метилксантин опосередковано стимулює рецептори бета-2 в залежності від дози шляхом посиленого вивільнення ендогенних катехоламінів (9).
Агоністи бета-2-адренорецепторів та теофілін можуть знижувати рівень калію в сироватці крові (8, 10). Зважаючи на різноманітність різних пристосувань, бронходилататори є кращими для інгаляцій при терапії обструктивних респіраторних захворювань. Терапевтичний моніторинг лікарських засобів є обов’язковим під час терапії теофіліном (11). Рівні калію слід підтримувати в межах норми.
Депресивні та шизофренічні розлади пов’язані із збільшенням ризику розвитку цукрового діабету протягом усього життя. Ендогенні та імунологічні фактори, а також генетична вразливість на додаток до нездорового способу життя сприяють змінам гомеостазу глюкози незалежно від призначення ліків (12). Надмірна вага або ожиріння пов’язані з порушеннями вуглеводного обміну. Підвищений індекс маси тіла (ІМТ) є важливим фактором ризику розвитку цукрового діабету типу 2. Збільшення маси жиру в організмі людей, що страждають ожирінням, особливо вісцерального жиру, зазвичай пов’язане з резистентністю до інсуліну. Близько 80 відсотків випадків цукрового діабету 2 типу можна простежити до ожиріння (13). Через збільшення ваги психотропні препарати сприяють клінічному прояву цукрового діабету 2 типу.
При лікуванні атиповими антипсихотичними препаратами клозапіном та оланзапіном приблизно від 10 до 40 відсотків пацієнтів значно набирають вагу (> 10 відсотків від початкової ваги). Під час терапії атиповими паліперидоном, кветіапіном та рисперидоном середній приріст ваги через два-три місяці становить 1,5–3,0 кг. З класичних нейролептиків речовини зі структурою фенотіазину та тіоксантену можуть збільшувати масу тіла (14).
Трициклічні антидепресанти, а також міансерин та міртазапін часто призводять до збільшення ваги. Цей несприятливий профіль побічних ефектів слід приймати при депресії у хворих на цукровий діабет лише за наявності додаткових показань до застосування трициклічних препаратів. Це частіше трапляється у клінічній практиці, наприклад, при коморбідній діабетичній нейропатії та пов'язаних з цим больових синдромах (15).
Стабілізатори настрою карбамазепін, літій та вальпроат також можуть збільшити вагу (14). Наприклад, в одному дослідженні вальпроат збільшував масу тіла в середньому на 5,8 кг за 32 тижні (16).
Окрім карбамазепіну та вальпроату, серед протисудомних препаратів є габапентин та прегабалін, прийом яких часто пов'язаний із збільшенням ваги (17, 18).
Глюкокортикоїди сприяють виробленню та вивільненню глюкози в печінці. У той же час у периферичній тканині розвивається знижена чутливість до інсуліну (19). У пацієнтів без відомого діабету існує 1,4 - 2,3-кратний ризик розвитку діабетичної метаболічної ситуації в результаті стероїдної терапії (20). При діагностуванні індукованої глюкокортикоїдами гіперглікемії слід враховувати фармакодинаміку стероїдів. При звичайній разовій дозі преднізолону вранці рівень цукру в крові натще, як правило, є нормальним. Діабетичну метаболічну ситуацію під час терапії стероїдами можна більш надійно виявити за допомогою вимірювання рівня цукру в крові після їжі, бажано через дві години після обіду. За цей час преднізолон досягає свого максимального ефекту. Щоденний профіль цукру в крові необхідний при прийомі кількох днів та при використанні більш ефективних кортикоїдів (19).
Після трансплантації органів цукровий діабет зустрічається порівняно часто. Його називають цукровим діабетом після трансплантації (PTDM) або "новим діабетом" після трансплантації органів (NODAT) (21).
Інгібітори кальциневрину циклоспорин та такролімус мають діабетогенні властивості. Діабетогенні ефекти є багатофакторними. Обидві речовини мають дозозалежну токсичну дію на бета-клітини та зменшують синтез та секрецію інсуліну (21).
Хоча мофетил мікофенолат не має жодних діабетогенних ефектів, інгібітор mTOR сиролімус знижує глюкозозалежну секрецію інсуліну (21)
Навіть під час діагностики діабету після трансплантації, простого вимірювання рівня цукру в крові натще недостатньо. Протокол імунодепресії на основі стероїдів збільшує ризик розвитку діабету після трансплантації. Рекомендуються регулярні 5-7-бальні профілі та оральний тест на толерантність до глюкози oGTT (21).
Антиретровірусна терапія у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією зазвичай проводиться лише як комбінована терапія, оскільки введення окремих речовин швидко призводить до розвитку резистентності (22). Рекомендовані комбіновані схеми включають препарати з групи інгібіторів протеази, що стимулюються ритонавіром (PI), та інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI), які мають діабетогенний потенціал (23). Однак це не ефекти класу. З інгібіторів протеази старші речовини індинавір, лопінавір та ритонавір несуть відповідальність у високих дозах із порушенням толерантності до глюкози через інгібування транспортера глюкози GLUT4. GLUT4 важливий для всмоктування глюкози з крові в периферичну тканину. З цих трьох речовин індинавір більше не рекомендується в якості інгібітора протеази, а ритонавір рекомендується лише для посилення в низьких дозах (24).
Аналоги тимідину диданозин, ставудин та зидовудин із противірусної статики NRTI можуть спричинити порушення толерантності до глюкози. Вони токсичні для мітохондріальної ДНК-полімерази в м’язовій та жировій тканинах. Порушення розподілу жиру (ліподистрофія) сприяє резистентності до інсуліну (25).
Терапія статинами збільшує ризик розвитку цукрового діабету типу 2. Погіршення інсулінорезистентності через інгібування GLUT4 та зниження рівня адипонектину вважається можливим механізмом. Крім того, ліпофільні статини, такі як симвастатин, зменшують секрецію інсуліну порівняно з гідрофільним інгібітором ІСЗ правастатин, а статино-індукована мітохондріальна дисфункція скелетних м'язів обговорюється як потенційна причина (26). Дослідження та мета-аналізи показали, що ризик діабету більший при терапії високими дозами статинів, особливо у пацієнтів старшого віку, ніж при низьких дозах (27, 28).
Оскільки для діагностики не використовувались ні вимірювання HbA1c, ні пероральний тест на толерантність до глюкози, частота діабету може здатися заниженою. Беручи до уваги ці методи діагностики, ризик розвитку цукрового діабету збільшився на 46 відсотків у нещодавно опублікованому дослідженні (коефіцієнт ризику двох найбільш часто призначаються інгібіторів ССЕ: симвастатину 1,49 та аторвастатину 1,21).
Інші статини не асоціювались із підвищеним ризиком, але кількість пацієнтів була занадто малою, щоб оцінити вплив окремих препаратів (29). ▄
Центральна аптека Wicker Kliniken, Бад-Вільдунген
Конфлікт інтересів: автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.