Подвійне сліпе, рандомізоване, перехресне контрольоване дослідження добавок глутаміну

Анотація

Мета:

Дослідження вказують на клінічну користь парентерального харчування, доповненого глютаміном. Завданням було визначити, чи зменшення включення 10 г глутаміну в джерело азоту домашнього парентерального харчування зменшує інфекційні ускладнення.

Предмети/методи:

Тридцять п'ять пацієнтів з ПНГ були набрані, і 22 завершили дослідження. Пацієнтів рандомізували для отримання або стандартних PNH, або HPN, доповнених глутаміном. Пацієнтів оцінювали під час рандомізації через 3 і 6 місяців, а потім переводили на альтернативні PNH і повторно оцінювали через 3 і 6 місяців. Оцінки включали концентрації амінокислот у плазмі крові, проникність та всмоктування кишечника, харчовий статус, пероральний та парентеральний прийом, якість життя, рутинна біохімія та гематологія.

Результати:

При рандомізації не спостерігалося різниці між групами. Не виявлено різниці між фазами лікування інфекційних ускладнень (55% на етапі стандартного лікування та 36% на етапі, що доповнюється глутаміном Р = 0,67). Не було різниці в харчовому стані, проникності кишечника, концентрації глютаміну в плазмі крові та якості життя.

Висновок:

Хоча дослідження обмежено обсягом зразків, дослідження показало, що глютамін як джерело азоту для парентерального харчування можна давати пацієнтам, які отримували ПНГ протягом 6 місяців, без будь-яких негативних наслідків.

вступ

Пацієнти та методи

Дослідження було контрольованим, рандомізованим, подвійним сліпим, перехресним дослідженням, проведеним з червня 2001 р. По грудень 2002 р. Усі дорослі, які отримували ПНГ під наглядом клініки харчування та недостатності кишечника в лікарні Св. Марка, отримували лікування вивчення. Пацієнтів виключали, якщо вони не давали згоди, якщо їм доводилося плановано хірургічне втручання, якщо вони були вагітними, мали тяжку печінкову або ниркову недостатність або вроджену помилку в обміні амінокислот (наприклад, фенілкетонурія).

Нашою основною кінцевою точкою були інфекційні ускладнення. Нашими вторинними результатами були проникність кишечника, якість життя та концентрація амінокислот у плазмі протягом двох фаз дослідження. Дизайн кросоверу був обраний завдяки дослідженню різнорідної популяції, щоб пацієнти могли діяти як власний контроль.

Протокол

Повнорозмірне зображення

Парентеральне харчування

Це було порівняння двох комерційно доступних розчинів амінокислот зі схожим вмістом азоту. Точне ізонітрогенне порівняння було неможливим у цьому дослідженні, тому ми порівняли наш стандартний розчин амінокислот із збагаченим глютаміном розчином. У таблиці 1 наведено склад двох парентеральних розчинів амінокислот. Глютамін був присутній у вигляді дипептиду з гліцином. Вміст енергії та азоту PNH для кожного пацієнта протягом дослідження не змінювався, тому кожен пацієнт залишався ізонітрогенним та ізокалорійним протягом періоду дослідження. Усі пацієнти отримували щонайменше 11 г азоту внутрішньовенно в дні, коли отримували PNH. Для пацієнтів, які не отримували PNH щодня, розраховували середнє споживання поживних речовин на день. Виходячи з цих показників, пацієнти вживали в середньому 0,14 ± 0,04 г/кг/день глютаміну (діапазон 0,08-0,24 г/кг/день) під час прийому глютаміну. Парентеральну рідину, електроліти, мікроелементи та вітаміни призначали відповідно до потреб кожного пацієнта.

Повний розмір таблиці

Пацієнти з PNH навчаються повідомляти про будь-які ознаки або симптоми можливої інфекції, які потім досліджуються. Під час випробування, якщо у пацієнтів були ознаки або симптоми катетерного сепсису (озноб, грипоподібні симптоми або лихоманка вище 38 ° C, важка форма), отримували посіви центральної та периферичної крові, які направляли для мікробіології. обстежили. для інших причин зараження. Будь-яка позитивна центральна культура крові була зареєстрована як інфекційне ускладнення та зазначено організм. Парентеральне харчування припиняють, а периферійні рідини починають до отримання результатів культури. Пацієнти отримують відповідні антибіотики (залежно від їх чутливості) через CVC протягом одного тижня. Потім відновлюють парентеральне харчування, а пацієнтів контролюють на наявність ознак та симптомів катетерного сепсису, як зазначено вище.

Якість життя

Міри якості життя оцінювали за допомогою опитувальників SF-36 та EuroQol, які раніше використовувались для оцінки пацієнтів з ПНГ (Richards et al., 1997). SF-36 призначений для вивчення восьми аспектів життя і призначає оцінку кожній області за шкалою від 0 до 100%. Її оцінювали відповідно до опублікованого підручника з підрахунку балів (Ware, 1993). EuroQol - це простий загальний захід, призначений для оцінки стану здоров'я за допомогою описових тверджень. Ці твердження формують унікальний числовий індекс для оцінки якості життя, який використовується для клінічних оцінок стану здоров’я. Він також включає візуальну аналогову шкалу в діапазоні від 0 до 100, де 0 означає найгірший можливий стан здоров'я, а 100 відповідає найкращому з можливих (Dolan et al., 1995). Обидві анкети призначені для заповнення.

Харчовий статус і прийом всередину

Оцінку харчового статусу проводили за допомогою антропометрії, включаючи вимірювання зросту та ваги та обчислення індексу маси тіла (ІМТ), окружності руки та товщини шкірної складки трицепса та обчислення окружності м'язів між рукою та рукою . Цим займався кваліфікований дієтолог-дослідник із використанням стандартизованих процедур (Gurney & Jelliffe, 1973). Протягом тижня перед кожною оцінкою пацієнтів просили записати споживання їжі та рідини протягом 3 днів за допомогою щоденника. Щоденники перевіряв дієтолог під час амбулаторного візиту, потім опис їжі перетворювали у вагу в грамах за допомогою фото атласу розмірів порцій їжі (Nelson et al., 1997). Для обчислення вмісту енергії, білка, жиру та вуглеводів за три дні використовували комп'ютеризовану програму аналізу поживних речовин, а також розраховували середнє значення (COMP-EAT, Carlson Bengston Consultants Limited, Лондон).

Кишкова проникність та всмоктуюча здатність

Як специфічний показник проникності кишечника використовували диференціальну екскрецію лактулози та L-ринози із сечею (співвідношення L/R), а також диференційовану екскрецію рамнози та 3-O-метил-D-глюкози з сечею (співвідношення R/3OMG). використовується як показник всмоктувальної здатності кишкових вуглеводів. Після нічного голодування пацієнтові пропонувалося спорожнити сечовий міхур і випити досліджуваний розчин, що містить 0,2 г 3-О-метил-D-глюкози, 1 г L-ринози та 5 г лактулози на 100 мл з водопровідною водою. . Їжа та рідина утримувались протягом 2 годин після прийому розчину. Протягом наступних 5 годин пацієнти збирали сечу в контейнери, що містять 5 мл 10% тимолу. Об'єм зібраної сечі реєстрували, а аликвоту 20 мл виймали з остаточного збору і зберігали при -70 ° C перед аналізом на вміст цукру в сечі за допомогою тонкошарової хроматографії (Menzies and Crane, 1998).

Інші змінні/міри

Під час кожного візиту проводили планові гематологічні та біохімічні тести. Пацієнтам, які вводили PNH протягом ночі, а потім їхали до Сент-Марка на амбулаторне призначення, ми не змогли стандартизувати дату зразків для аналізу глутаміну, але це слід було зробити. Робити це протягом 6 - 8 годин після інфузії. Додатковий зразок крові відбирали у гепаринізовану пробірку та центрифугували при 2000 xg протягом 10 хв. Потім плазму зберігали при -70 ° C перед амінокислотним аналізом за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (Sherwood, 1990).

Статистика

Статистичний аналіз проводили під час рандомізації для забезпечення ефективності процесу рандомізації. Статистичні дані являють собою середнє значення ± стандартне відхилення (стандартне відхилення) у кожній групі, а також значення Р, отримане в результаті t-тесту для тих змінних, які, як було встановлено, нормально розподілені. Для змінних, які зазвичай не розподіляються, повідомляється про медіану та інтерквартильний діапазон (IQR), а також про значення Р тесту Манна - Уітні.

Для параметричних даних використовували парний t-тест, а для непараметричних змінних - тест Манна-Уітні для порівняння пацієнтів на двох етапах дослідження. Усі значення наведені як середнє значення ± стандартне відхилення зі значенням P для змінних, які, як було показано, нормально розподіляються. Для змінних, які зазвичай не розподіляються, повідомляється медіана та IQR, а також значення Р тесту Манна - Уітні. Ми не змогли включити період відміни від лікування як частину дослідження, оскільки пацієнти залежать від парентерального харчування. Будь-який ефект перенесення, через відсутність періоду елімінації, оцінювали, використовуючи різницю в результатах між періодами для кожного суб'єкта, і порівнюючи замовлення на лікування, використовуючи парний t-тест. Всі аналізи були обмежені пацієнтами, які пройшли обидва періоди дослідження. За допомогою точного тесту Фішера було визначено, чи не варіювалась кількість ВІЛ-інфекцій між двома процедурами.

Пацієнт отримав інформовану згоду, і протокол дослідження був затверджений місцевою комісією з етики досліджень у Гарроу (2654).

Результати

У дослідження було включено 35 пацієнтів. Двадцять два закінчили обидва періоди навчання. П'ять пацієнтів більше не потребували ПНГ, четверо з них проходили внутрішньовенну та електролітну терапію, четверо відмовились від своєї згоди та троє померли. Одна пацієнтка була вилучена через відхилений протокол, оскільки вона не отримувала парентерального харчування більше 2 місяців під час госпіталізації з приводу повторних інфекцій. На малюнку 2 показано розподіл пацієнтів, які не завершили дослідження. Не було статистично значущої різниці на початковому рівні між пацієнтами, яким призначено спочатку отримувати доповнений глютаміном ПНГ, та тими, кому призначено отримувати спочатку стандартний ПНГ (таблиці 2 та 3). ), за винятком більшої кількості хворих на ілеостомію, які були рандомізовані спочатку до стандартного PNH (P = 0,04), що свідчить про те, що процес рандомізації був успішним.

Повнорозмірне зображення

Повний розмір таблиці

Ускладнення

Ускладнення класифікували на інфекційні, неінфекційні, судинні та хворобливі інфекції (табл. 4). Протягом двох фаз дослідження не було значущої різниці у загальній частоті ускладнень (Р = 0,67). Пацієнти, які отримували стандартний PNH, мали 0,1 інфекції/пацієнта/місяць, порівняно з 0,06 інфекцією/пацієнта/місяць для PNH, доповненого глутаміном. Одному пацієнту видалили і замінили CVC. Серед інших інфекційних епізодів у трьох пацієнтів відбулася подальша реінфекція одного і того ж ЦВК одним і тим же організмом, що в одному випадку могло бути наслідком одночасного лікування зубів. У двох інших пацієнтів була нова інфекція, але вона розвинулася через 7 місяців. Під час дослідження було три смерті, в тому числі одна під час HPN, доповнена глутаміном, і дві під час стандартної фази PNH, але ця різниця не була статистично значущою. Причини смерті включали рак (n = 2) та дихальну недостатність, про яку не підозрюють, що пов'язана з дослідженням (n = 1). За період дослідження не виникало інфекційних ускладнень, не пов’язаних із катетером.

Повний розмір таблиці

Якість життя

Двадцять один пацієнт заповнював анкети SF-36 та EuroQol під час кожного відвідування протягом періоду дослідження. HPN, доповнений глютаміном, не мав очевидного впливу на якість життя цих пацієнтів ні в один момент дослідження (Таблиця 5).

Повний розмір таблиці

Харчовий статус і прийом всередину

Під час дослідження не відбулося значних змін у поживному стані (табл. 5). Пацієнти в обох групах мали подібне споживання перорального білка та парентерального азоту протягом усього періоду дослідження. Додавання глутаміну до ПНГ не впливало на пероральне всмоктування протягом періоду випробування (дані не наведені).

Кишкова проникність і всмоктування

Результати були доступні для 20 пацієнтів, які завершили дослідження, оскільки два пацієнти не відповідали цьому аспекту дослідження. Існували відповідні дані щодо 13 пацієнтів. Середній коефіцієнт проникності кишечника (лактулоза/рамноза) при парентеральному харчуванні, доповненому глутаміном, становив 0,91 (0,37, 1,45), порівняно з 0,39 (0,18, 0,79) за стандартом парентерального харчування. Крім того, середній індекс кишкової абсорбції (рамноза/3- О-метил-D-глюкоза) глутаміну становив 0,10 ± 0,06 порівняно з 0,12 ± 0,05 для парентерального харчування. Жоден з цих результатів не показав статистично значущої різниці. Отже, на коефіцієнт проникності кишечника та індекс всмоктування додавання глутаміну не впливало (табл. 5).

Біохімія та гематологія

Додавання глутаміну не мало суттєвого впливу на жодну із виміряних змінних (дані не наведені). Додавання глутаміну суттєво не вплинуло на тести функції печінки (Таблиця 5).

Концентрація амінокислот у плазмі

Концентрації фенілаланіну та гістидину були значно вищими при застосуванні глютаміну, тоді як рівні серину та проліну були значно вищими при стандартному парентеральному харчуванні, як і слід було очікувати, на основі амінокислотного профілю в обох розчинах. Добавки глутаміну не мали суттєвого впливу на концентрацію глютаміну в плазмі крові (Таблиця 6).

Повний розмір таблиці

Обговорення

Попередні дослідження показали як позитивний вплив (Detsky et al., 1986), так і негативний вплив (Jeppesen et al., 1999) стандарту PNH на якість життя. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, спостерігалося значне поліпшення настрою при парентеральному прийомі глютаміну. Автори припустили, що глутамін може впливати на почуття добробуту пацієнтів, безпосередньо впливаючи на нейромедіатори центральної нервової системи, або впливаючи на білковий статус пацієнтів. Однак у цьому дослідженні не спостерігалось суттєвих відмінностей в оцінюваних показниках якості життя, включаючи психічне здоров'я, протягом двох фаз дослідження. Це може бути пов’язано з низькою дозою глютаміну, використаною в цьому дослідженні, 0,14 ± 0,04 г/кг/день, порівняно з 0,57 г/кг/день, використанням різних анкет або тим фактом, що вивчались різні типи пацієнтів ( Янг та ін., 1993).

Цікаво, що у деяких пацієнтів концентрація глютаміну в плазмі спочатку була нижчою за норму (табл. 2), але ми не змогли продемонструвати істотної різниці між концентраціями глютаміну в плазмі протягом дослідження (табл. 6). Це узгоджується з результатами дослідження Ван Акера, яке досліджувало парентеральне харчування з добавкою глутаміну у 18 пацієнтів, які перенесли шлунково-кишкові операції. Вони показали, що 0,21 ± 0,01 г/кг/день парентерального глютаміну не суттєво підвищує концентрацію глютаміну в плазмі крові через 8-10 днів лікування (van Acker et al., 2000). Однак у пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку Зіглер показав, що концентрація глютаміну в плазмі крові зросла на 40% після парентерального харчування, збагаченого глутаміном, порівняно зі стандартним харчуванням (Р