Поліморфізм гена KIF-6 (лікування статинами) - Synevo

Загальна інформація

Ішемічна ішемічна хвороба серця та її ускладнення є однією з найважливіших проблем зі здоров’ям. За останні два десятиліття численними дослідженнями було зроблено спробу встановити зв'язок між певними варіаціями послідовностей ДНК (генетичні поліморфізми) та ризиком ішемічної хвороби серця. Ці варіації включають унікальний нуклеотидний поліморфізм гена, що кодує білок-член сімейства кінезинів ("член сімейства кінезинів 6", KIF-6), що призводить до заміни триптофану аргініном у положенні 719 амінокислотної послідовності (Trp719Arg).

Ген KIF6, розташований в хромосомі 6р21.2, кодує кінезин, представник сімейства рухових білків, що беруть участь у транспорті клітинного "вантажу" (органел), органел, білкових комплексів, іРНК - вздовж мікротрубочок. Кінезини складаються з моторного домену, збереженого, який виконує певну роль у транспорті, АТФ-залежного та неконсервованого домену, який зв'язується з "вантажем", маючи структуру "спірально спіральовану", що полегшує взаємодію білків (див. Малюнок). За сучасними даними, ген KIF6 експресується не на судинному рівні, а на низькому рівні в сполучній тканині, товстій кишці, очах, глотці, мозку, шкірі, яєчку, органах і тканинах, які не беруть участі в атеросклерозі. Поліморфізм Trp719Arg розташований у першому нуклеотиді кодону 719 і визначається неконсервативним обміном амінокислот, який замінює неполярний залишок основним залишком, впливаючи на ділянку зв'язування "вантажу". Відомо, що багато кінезини беруть участь у патогенезі хронічних захворювань, таких як діабет 2 типу та хвороба Альцгеймера.

поліморфізм

поліморфізм

Структура білка KIF6 (Адаптовано від Asbury et al. Science 302: 2130, 2003)

Цей варіант гена KIF6 присутній у

60% населення Кавказу; 7 проспективних досліджень (3 когортні дослідження та 4 рандомізовані подвійні сліпі дослідження з двома типами статинів), які включали понад 50 000 людей, продемонстрували тісну взаємозв'язок між генетичним варіантом Trp719Arg KIF-6 та збільшенням на 55%. ризик ішемічної хвороби серця, незалежно від інших факторів ризику серцево-судинної системи; з іншого боку, вони показали, що інтенсивна терапія статинами значно зменшила кількість коронарних подій у носіїв цього варіанту, але не у неносіїв 1; 2 .

Прикладом такого дослідження є WHS (Дослідження здоров'я жінок), в якому взяли участь 25 283 жінки кавказького віку ≥ 45 років, спочатку здорові, які проходили тест на поліморфізм rs20455 (Trp719Arg) і протягом 12 років спостерігали за серцево-судинними подіями. . У цей період у 953 жінок вперше розвинулася коронарна подія (інфаркт міокарда, коронарна реваскуляризація, смерть внаслідок серцево-судинних причин) або інсульт. Дослідження показало, що носії алелю Arg719 гена KIF6 мають на 34% вищий ризик інфаркту міокарда та на 24% вищий ризик ішемічної ішемічної хвороби серця у порівнянні з жінками, які цього аллелю не мають. Ризик, пов'язаний з наявністю алелю Arg719, оцінювали після коригування віку та існування традиційних факторів ризику. Зв'язок генетичного варіанту KIF6 з підвищеним ризиком розвитку інсульту 6 не продемонстровано .

Зв'язок між поліморфізмом KIF6 та лікуванням статинами є важливим відкриттям для персоналізованої медицини. Таким чином, цей висновок може бути корисним для спроб налаштувати лікування та мотивувати відповідність пацієнта алелю Arg719KIF6.

Як дослідження CARE (холестерин та повторні події), так і WOSCOPS (дослідження коронарної профілактики на захід від Шотландії) вказують на значну перевагу лікування правастатином у носіїв алелю Arg719KIF6, із абсолютним зниженням ризику на 4,89% у дослідженні CARE та 5,49% у дослідженні WOSCOPS. У людей, які не мають цього генетичного варіанту, не було статистично значущої вигоди від лікування правастатином з точки зору зменшення кількості коронарних подій. Крім того, було проаналізовано 26 генетичних поліморфізмів, що оточують область KIF6, і в двох дослідженнях не було зв’язку з ішемічною хворобою серця. .

У PROSPER (перспективне дослідження правастатину у літніх людей з ризиком) - рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження - були включені чоловіки та жінки віком> 70 років із наявною ішемічною хворобою серця або основними факторами ризику та мали з метою перевірки гіпотези про те, що лікування правастатином може зменшити кількість основних серцево-судинних подій у цієї категорії людей. Статус носія аллелю Arg719KIF6 аналізували у 5752 пацієнтів, які брали участь у дослідженні PROSPER; знайдено значну різницю у кількості серцево-судинних подій між носіями генетичного варіанту Trp719Arg та неносіями, хоча спостерігалося подібне зниження рівня холестерину ЛПНЩ у двох групах; Терапія правастатином суттєво зменшила серцево-судинні події серед носіїв із наявними судинними захворюваннями, не знаходячи терапевтичної переваги у неносіїв із вже існуючими судинними захворюваннями або у тих, хто не має захворювання (носії або неносії) .

У дослідженні PROVE IT-TIMI 22 (Оцінка правастатину або аторвастатину та інфарктна терапія: тромболіз при інфаркті міокарда 22) генотипували KIF6 1778 пацієнтів з гострим коронарним синдромом та досліджували ефект лікування статинами у різних дозах на носіїв Arg719 порівняно з -purtatorii. Встановлено, що носії Arg719KIF6 отримують більшу користь від інтенсивного лікування аторвастатином, ніж від помірного лікування правастатином, ніж від тих, хто не має цього генетичного маркера (абсолютне зниження ризику на 10% проти 0,8%). Тестовані пацієнти продемонстрували подібне зниження рівня холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та С-реактивного білка під час лікування, вказуючи на те, що користь зумовлена ​​незалежним механізмом. .

Ці дослідження викликають інтерес до поліморфізму гена KIF6 як можливого генетичного маркера сприйнятливості до інфаркту міокарда, коронарного атеросклерозу та клінічної відповіді на статини. Однак даних про ген KIF6 та кодований ним білок все ще мало, щоб підтвердити біологічну правдоподібність асоціації з ризиком ішемічної хвороби серця.

Визначення статусу носія Trp719Arg може допомогти клініцисту в більш точній оцінці ризику серцево-судинних захворювань та в персоналізації лікування статинами. Для клінічного підтвердження тесту 1 необхідні додаткові докази .

Зібраний зразок - кров прийде 2 .

Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 2 .

Кількість зібраного - 5 мл крові 2 .

Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки 2 .

Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC 2 .

Метод - реакція ланцюгової полімеризації (ПЛР) 2 .

Звітування та інтерпретація результатів

Можливі наступні генотипи KIF6: Trp/Trp, Trp/Arg, Arg/Arg 2 .

Межі та перешкоди

У випадку як носіїв, так і неносіїв алелів Arg719 KIF6, оцінка серцево-судинного ризику повинна враховувати класичні фактори ризику (куріння, ожиріння, діабет, гіпертонія) 2 .

1. Алі Дж. Сюрпризи геному та «персоналізована» медицина. У журналі Американського коледжу кардіологів, 2008, 4: 456-8.

2. Синевська лабораторія. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2010. Тип посилання: Каталог.

3. О. А. Якубова та ін. ін. Асоціація поліморфізму Trp719Arg у кінезиноподібному білку 6 з інфарктом міокарда та ішемічною хворобою серця у 2 перспективних дослідженнях. У журналі Американського коледжу кардіологів, 2008, 4: 436-442.

4. О. А. Якубова та ін. ін. KIF6 Trp719Arg поліморфізм та ефект терапії статинами у пацієнтів літнього віку: результати дослідження PROSPER. Якубова, Ольга А. У Європейському журналі про серцево-судинну профілактику та реабілітацію: серпень 2010 р. - том 17 - випуск 4 - с. 455-461.

5. О. А. Якубова та ін. ін. Поліморфізм у гені KIF6 та користь від статинів після гострих коронарних синдромів. У журналі Американського коледжу кардіологів, 2008, 4: 449-455.

6. Shiffmann D та ін. Член 6 родини Кінезін у дослідженні "Жіноче здоров'я" асоціюється з ішемічною хворобою серця. У журналі Американського коледжу кардіологів, 2008, 4: 444-448.