Поліморфізм рецепторів вітаміну D та рецепторів, що сприймають кальцій, та виживання раку товстої кишки у

поліморфізм

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • Методи:
  • Результати:
  • Висновки:
  • Головна
  • Матеріали та методи
  • Навчання населення
  • Оцінка харчування та збір основної інформації
  • Результати дослідження
  • Генотипування та вибір SNP
  • Статистичний аналіз
  • Результати
  • Характеристика пацієнта та клінічні предиктори
  • Асоціація VDR і CASR з виживанням пацієнтів з КРР
  • Гаплотипи та виживання хворих на КПР
  • Взаємодія генно-дієт
  • обговорення
  • Висновки
  • Історія змін
  • Додаткова інформація
  • Файли PDF
  • Додаткова інформація

предметів

Ця стаття оновлена

реферат

Передумови:

Підвищений рівень вітаміну D і кальцію в сироватці крові пов’язаний з меншим ризиком розвитку та смерті від колоректального раку (КРР). Ці зворотні асоціації можуть бути опосередкованими рецептором вітаміну D (VDR) та рецептором кальцію (CASR). Ми дослідили генетичні варіанти VDR та CASR на предмет їх відповідності прогнозу CRC.

Методи:

Популяційна когорта з 531 пацієнта КРС, діагностована в Ньюфаундленді та Лабрадорі, Канада з 1999 по 2003 рік, була обстежена на предмет смертності та рецидивів від раку до квітня 2010 року. Генотипували зразки ДНК зародкової лінії за допомогою мікросхеми Illumina Omni-Quad 1 мільйон. Багатофакторні моделі Кокса оцінювали 41-денний однонуклеотидний поліморфізм та відносні гаплотипи на VDR та CASR щодо смертності від усіх причин (загальна виживаність, ОС) та виживання без хвороб (DFS).

Результати:

Асоціації на рівні генів спостерігались між VDR та DFS у хворих на рак прямої кишки (P = 0,037) та між CASR та OS у хворих на рак товстої кишки (P = 0,014). Аналіз гаплотипу в рамках зв'язуючих блоків CASR показав, що гаплотип GGGGGAC (rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) зі зниженою ОС раку товстої кишки (HR, 3, 15; 1, 66). Можливі взаємодії спостерігались при передбачуваному споживанні кальцію з гаплотипом CASR R990G (P int = 0, 040) та гаплотипом CASR GTGGGC для rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) Rs1802757) обмежувались пацієнтами, які вживали кальцій у їжі нижче медіани, хоча стратифіковані результати після корекції для множинних тестів не були статистично значущими.

Висновки:

Поліморфні варіації VDR та CASR можуть бути пов'язані з виживанням після діагностики CRC.

Тому в цьому аналізі ми розглянули гіпотезу про те, що генетичні варіації VDR або CASR впливають на виживання хворих на CRC, з можливою зміною ефекту внаслідок передбачуваного надходження вітаміну D та кальцію з раціону в рамках популяційного когортного дослідження в Ньюфаундленді можливо.

Матеріали та методи

Навчання населення

Дослідження було проведено в рамках дослідження NFCCS (Сімейне дослідження колоректального раку Ньюфаундленду) з метою вивчення екологічних та генетичних впливів на ризик CRC та результати виживання. Детальне обґрунтування та методологія NFCCS були описані в іншому місці (Green et al., 2007; Woods et al., 2010; Zhu et al., 2014). Коротше кажучи, були набрані гістологічно підтверджені випадки КПР у провінції Ньюфаундленд та Лабрадор, діагностовані між 1997 та 2003 роками у дітей віком до 75 років. 531 пацієнт (201 жінка та 330 чоловіків), які брали участь у поточному дослідженні, був підгрупою пацієнтів, які були залучені до NFCCS (n = 737), які отримали як дані про результат захворювання, так і зразок ДНК зародкової лінії. Були доступні. Інформована згода була отримана для всіх учасників, і дослідження проводилось із схвалення Комісії з питань етики досліджень охорони здоров’я Меморіального університету Ньюфаундленду відповідно до принципів Гельсінської декларації.

Оцінка харчування та збір основної інформації

Детальна інформація про демографічні показники, расову та етнічну приналежність, індивідуальну поведінку, історію хвороби, детальний сімейний анамнез раку, обстеження кишечника, а також споживання алкоголю та тютюну була зібрана за допомогою самостійних анкет сімейної історії (FHQ) та анкет особистої історії (PHQ). Учасники також заповнили опитувальник частоти їжі (FFQ) на 169 балів під час зарахування, який розглядав споживання їжі за рік до діагностики. FFQ здійснювався самостійно та був напівкількісним, як було попередньо підтверджено серед населення Ньюфаундленду (Liu et al., 2013). Споживання поживних речовин з їжею обчислювали шляхом множення частоти споживання кожної їжі на вміст поживних речовин на середню одиницю (Sun et al., 2011).

Результати дослідження

Учасники дослідження проходили скринінг на наявність рецидивів та смертності з дати діагностики раку до квітня 2010 року. Було використано поєднання активних подальших обстежень (регулярні подальші анкети, наприклад, FHQ) та зв'язування записів із свідоцтвами про смерть, звітами про патологію та протоколами розтину, медичними записками та хірургічними звітами. Додаткові дані надав Dr. Фонд допомоги раку Х. Блісс Мерфі. Основними результатами цього дослідження були загальна виживаність (OS) та виживання без хвороб (DFS). Кінцевою подією для аналізу ОС була смерть від усіх причин, а для аналізу DFS - смерть від усіх причин, рецидив CRC або метастазування, залежно від того, що трапилося раніше.

Генотипування та вибір SNP

Генотипування зразків ДНК периферичної крові проводили за допомогою чіпа Illumina Human Omni-Quad Bead Chip, який у Centrillion Biosciences (США) містив приблизно 1,1 млн SNP. Для контролю якості геномна ДНК із 200 повторюваних зразків була надіслана доктору Др. Стівен Грубер (директор Комплексного онкологічного центру USC Norris, Лос-Анджелес) направив на генотипування пластину масиву Affymetrix Axiom myDesign GW, яка містить 1,3 мільйона зондів. ОНП з конкордансом генотипу 2> 0,9; і щонайменше 50 пар основ сусідніх ОНП (de Bakker et al., 2005). Аналізовані регіони включали близько 103 kb гена CASR та 65 kb гена VDR. Цей процес визначив 24 SNP для VDR та 14 SNP для CASR. Ми також обрали чотири надзвичайно цікаві SNP, апріорі, про які повідомлялося в попередніх дослідженнях CRC, включаючи VDR BsmI, CASR R990G, CASR rs1802757 та CASR A986S. Для всіх генотипів частота дзвінків становила> 99,5%, за винятком одного SNP (VDR 2238135, 99,2%). Розподіл генотипів усіх досліджених у цьому дослідженні SNP відповідав пропорціям Харді-Вайнберга, за винятком VDR rs3847987 (P.

рецепторів

Криві загальної виживання за генотипом VDR rs1544410. З урахуванням віку на момент діагностики, статі, раси, стадії діагнозу, повідомленого методу скринінгу, сімейного стану та стану MSI.

Гаплотипи та виживання хворих на КПР

обговорення

У цьому дослідженні гени VDR та CASR асоціювались на рівні генів із DFS та ОС CRC відповідно. Зокрема, поліморфізм VDR-BsmI продемонстрував дещо значну зв'язок з ОС пацієнтів із ХРН після коригування для кількох порівнянь. Аналізи гаплотипів показали, що гаплотип CAS 4 блоку CASR GGGGGAC, визначений rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-rs1801725-rs1042636-rs1802757, був пов'язаний зі зниженою ОС у хворих на рак прямої кишки.

Хоча незрозуміло, чому варіація CASR пов'язана з виживаністю лише у хворих на рак товстої кишки, а не у хворих на рак прямої кишки, частково може бути врахована різниця в структурі та клітинному складі поверхневого епітелію між товстою кишкою (миготливий епітелій). В якості альтернативи було показано, що жовчні кислоти, що утворюються в печінці та всмоктуються з кишечника, покращують проліферацію кишечника та вихід пухлини (McMichael and Potter, 1985). Кальцій може зв'язуватися з вторинними жовчними кислотами для нейтралізації токсичності слизової оболонки та зменшення проліферації клітин. Більш тривалий час проходження в товстій кишці, ніж у прямій кишці, може просто дати більше часу для дії кальцію. Отже, варіанти CASR можуть мати сильніший вплив на прогресування раку товстої кишки, при якому кальцій може мати сильніший захисний ефект.

Новим аспектом нашого дослідження є включення взаємодії ген-дієта. Попереднє дослідження (Kim et al., 2013) щодо поліморфізмів CASR (rs10934578, rs12485716, rs2270916 та rs4678174) та щодо ризику CRC пов’язувало всі чотири ці SNP з підвищеним ризиком CRC у нижчій категорії кальцію, що в Відповідно до наших результатів сильнішого впливу варіантів CASR у групі з низьким вмістом кальцію. Імовірно, вплив незначних відмінностей між генотипами був пригнічений захисною дією високих доз кальцію (Wong et al., 2003). Хоча ймовірність того, що ці взаємодії будуть помилково позитивними, це дослідження додає до загальних доказів того, що кальцій може діяти як модифікатор потенційного ефекту стосовно взаємозв'язку між генотипами CASR та виживанням CRC. Якщо взаємодія генів та поживних речовин буде відтворено в подальших дослідженнях, онкологічні пацієнти, особливо ті, у кого шкідливі генотипи, можуть отримати користь від використання препаратів кальцію для поліпшення виживання. Такі добавки повинні базуватися на добре розроблених та ретельно проведених РКИ.

Висновки

Отримані нами результати дозволяють припустити, що поліморфні варіації VDR та CASR пов’язані з виживаністю у пацієнтів із CRC. Ці результати свідчать про те, що певні варіанти генів VDR та CASR можуть бути використані як нові біомаркери для прогнозування прогнозу у хворих на ХРН.

Історія змін

Додаткова інформація

Файли PDF

Додаткова інформація

Ця робота опублікована відповідно до Стандартної ліцензії на публікацію Угоди. Через 12 місяців робота буде у вільному доступі, а умови ліцензії будуть змінені на ліцензію Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 4.0 Unported.