Поширений змінний імунодефіцит, про що потрібно знати - Swiss Medical Review

резюме

Загальнозмінний імунодефіцит - найпоширеніший первинний імунодефіцит, що характеризується порушенням диференціації В-клітин та дефіцитом імуноглобуліну. Клінічно це призводить до рецидивуючих інфекцій, легеневих та травних пошкоджень неінфекційного походження, аутоімунних захворювань та сприйнятливості до деяких видів раку. Останнім часом вдалося досягти розуміння певних генетичних механізмів. Внутрішньовенне заміщення імуноглобуліну залишається методом вибору, що покращує виживання та якість життя. Ще потрібно досягти прогресу у пізнанні фізіопатологічних механізмів, і при ранньому виявленні цієї патології затримка діагностики може мати шкідливі наслідки з точки зору захворюваності та смертності.

Вступ

Загальний змінний імунний дефіцит (CVID) - найпоширеніший первинний імунодефіцит, який вражає як дітей, так і дорослих. Цей стан в основному характеризується порушенням диференціації В-лімфоцитів, але також функціональним дефіцитом Т-лімфоцитів і дендритних клітин. Ці аномалії відображаються, зокрема, дефіцитом імуноглобулінів та дефектом реакцій вакцин у біологічній оцінці, проведеній у клінічній практиці. Прояви, представлені пацієнтами, охоплюють широкий спектр: це переважно рецидивуючі інфекції, але також напади легенів та травлення неінфекційного походження, аутоімунні захворювання, а також більш помітна сприйнятливість до деяких видів раку. Патофізіологія все ще недостатньо вивчена, навіть якщо в останні роки виявлення певних генетичних відхилень дозволило пояснити захворювання у меншості пацієнтів. Як випливає з назви, CVID характеризується великою мінливістю патогенних механізмів та клінічних проявів.

Епідеміологія

CVID залишається рідкісною патологією, з оціночною поширеністю від 1/10 000 до 1 200 000, залежно від етнічного походження, можливостей діагностики та наявних медичних ресурсів. 1 Поширеність оцінюється в 1/25 000 у кавказців, 2, що становить близько 300 особин для всієї Швейцарії. У дослідженні 248 пацієнтів з CVID 3 автори показали, що середній вік появи симптомів становить 23 роки у чоловіків та 28 років у жінок, з крайніми показниками від 3 до 79 років.

Генетична

Різні генетичні відхилення були продемонстровані у пацієнтів з CVID, впливаючи на фізіологічні процеси дозрівання та диференціювання пре-В-клітин у В-клітини, що містять пам'ять. 4 Починаючи з 2003 року, були описані різні мутації чотирьох основних генів, а саме ICOS (Індуцибельний СО-стимулятор), TNFRSF13C (кодує BAFF-R, рецептор фактора, що активує В-клітину), CD19 і TNFRSF13B (кодує TACI, трансмембранний активатор та кальцій- модулюючий циклофіліновий лігандний взаємодія) (рис. 1). Вважається, що ці мутації разом пов’язані з 10-15% випадків CVID. 5

Мутації в генах, що кодують рецептори TACI, BAFF-R та ICOS, що беруть участь у фізіологічному процесі дозрівання та диференціювання "наївних" В-клітин, виявлені у 10-15% пацієнтів з CVID.

TACI: трансмембранний активатор та модулюючий кальцій циклофіліновий лігандний взаємодія; BAFF-R: рецептор активуючого фактора В-клітин; CVID: загальний змінний імунодефіцит; ICOS: індукований СО-стимулятор.

(З нашою подякою пані М. Гіду-Новерраз за дизайн цієї ілюстрації).

TACI є членом надсімейства рецепторів фактора некрозу пухлини (TNF), кодованого геном TNFRSF13B, розташованим у хромосомі 17p. Він знаходиться на поверхні зрілих В-клітин, де він пов'язує ліганди APRIL (індукуючий проліферацію А) та BAFF (фактор, що активує В-клітину), дозволяючи стимулювати проліферацію В-клітин, диференціювання та ізотипове перемикання. (Зміна типу вироблені імуноглобуліни). 6 Різні мутації цього гена були виявлені приблизно у 10% пацієнтів з CVID відповідно до аутосомно-домінантної картини. 7 Асоціація цих мутацій з фенотипом CVID є надзвичайно важливою. Однак ті самі мутації можна виявити у здорових суб'єктів, що свідчить про роль інших факторів. 8

BAFF-R, інший член надсімейства рецепторів TNF, кодується трьома екзонами гена TNFRSF13C, розташованими в хромосомі 22q13. 9 Цей рецептор знаходиться на поверхні В-клітин. Взаємодія з його лігандом BAFF (також званий BLyS) є важливою в процесах активації та виживання В-клітин. Двоє братів і сестер від інбредного шлюбу були ідентифіковані з гомозиготною делецією гена кодування BAFF-R. 10 Один мав CVID-фенотип, інший - знизив рівні G та M у сироватці Ig (імуноглобуліну), але з нормальною реакцією вакцини та не мав клінічного впливу. Отже, гомозиготна делеція гена, що кодує BAFF-R, представляє характерний імунологічний фенотип, але не обов'язково приводячи до клінічного імунодефіциту.

Також було доведено, що гомозиготна делеція гена ICOS (кодованого на хромосомі 2q), успадкована аутосомно-рецесивним способом, пов'язана з фенотипом CVID. 11 Цей ген кодує поверхневий рецептор (ICOS), експресований на активованих Т-клітинах. Взаємодія між ICOS та його лігандом ICOS-L відіграє важливу роль у виробництві інтерлейкіну 10 (IL-10), цитокіна, який бере участь у диференціюванні зрілих В-клітин у В-клітини та плазматичні клітини, що містять пам'ять.

Схильність до інфекцій

CVID проявляється як схильність до бактеріальних інфекцій, з підвищеною сприйнятливістю до інкапсульованих організмів, зокрема Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae. Напади переважно ЛОР (гайморит, отит) та бронхолегеневі. Понад 75% пацієнтів перенесли принаймні один епізод пневмонії до того, як був поставлений діагноз CVID. Інші можливі інфекції включають кон’юнктивіт, септичний артрит та менінгіт. Оскільки клітинний імунітет в основному інтактний, зазвичай немає підвищеної сприйнятливості до вірусних інфекцій. Однак рідкі випадки зараження еховірусом (кишково-кишковою цитопатогенною вірусом-сиротою людини) були описані у пацієнтів з ІМВ, що класично проявляється як менінгоенцефаліт. 13 Також спостерігається збільшення поширеності інфекцій лямбліями лямблій - паразитозу, який слід досліджувати у разі діареї та/або порушення всмоктування.

Травні прояви

Від 20 до 30% пацієнтів із ССЗН мають травні симптоми, іноді як початковий прояв захворювання, переважно у вигляді хронічної діареї з порушенням всмоктування. Ці симптоми можуть бути обумовлені повторюваними кишковими інфекціями (Giardia lamblia, Campylobacter jejuni, Salmonella sp.), Запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту (хворобою Крона) або атрофією ворсин кишечника, подібною до тієї, що виявляється при целіакії. Неясно, чи розвиваються у пацієнтів із ССЗВ справжню целіакію, чи це окрема сутність. Деякі дослідження показали відповідь на дієту без глютену, 14 тоді як інші показали стійкість. 3,15 Ще інші автори знайшли чіткі гістологічні прояви між цими двома захворюваннями. 16

Аутоімунні захворювання та гранулематозні розлади

Майже 25% пацієнтів із ССЗН мають аутоімунні прояви. Вони виникають внаслідок порушення регуляції розвитку В-клітин та утворення безлічі антитіл, спрямованих проти змінних антигенних мішеней. 17 Найчастішими є гематологічні пошкодження, зокрема аутоімунна гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП). Інші часто асоційовані стани - це ревматоїдний артрит, вітіліго, аутоімунний тиреоїдит та перніціозна анемія. 18

Багатосистемна гранулематозна залученість добре відома при CVID і вражає 8-20% пацієнтів. 3 Він відповідає за значну захворюваність та смертність. Найчастіше уражаються легені, але можуть бути уражені всі органи, особливо печінка, селезінка, шкіра та шлунково-кишковий тракт. 19 Гістологічно спостерігаються неказеозні гранульоми, подібні до тих, що виявляються при саркоїдозі. Також може бути виявлений підвищений рівень ферменту, що перетворює ангіотензин (АПФ). Патогенез гранулематозного ураження залишається невідомим, хоча припускають, що вплив HHV-8 (вірусу герпесу людини-8) може бути фактором, що сприяє цьому. 20

Пошкодження легенів

Пацієнт, що страждає загальним змінним імунодефіцитом, проходить замісну імуноглобулінову терапію (торакальна комп’ютерна томографія, осьовий розріз).

Сприйнятливість до різних видів раку

Ризик зараження новоутвореннями збільшується при CVID як для солідних пухлин, так і для гематологічних злоякісних пухлин, загальний відносний ризик оцінюється в 1,8. 24 Найчастіше зустрічаються новоутворення - неходжкінські лімфоми та аденокарциноми шлунка. Остання сутність пов’язана з високою частотою зараження хелікобактер пілорі (HP) та атрофічним гастритом. Отже, слід активно шукати інфекцію НР і пропонувати ерадикаційне лікування, де це доречно. 26 Ендоскопічне спостереження може бути запропоноване пацієнтам з дуже високим ризиком, але це не рекомендується регулярно.

Коли про це думати ?

Лікар первинної ланки відіграє фундаментальну роль у скринінгу на CVID, оскільки він або вона відповідають за вказівки на тестування імунодефіциту у пацієнта з рецидивуючими інфекціями. У цьому сенсі історія істотна. Дійсно, інфекційні епізоди пацієнтів із ССЗЗ є надзвичайно частими та/або важкими. Вони також можуть бути продовжені в часі і призвести до незвичних ускладнень. Сімейна історія або хронічні розлади травлення (діарея, труднощі в наборі ваги) повинні підсилити ступінь підозри. Для того, щоб визнати вказівку до розробки, Європейське товариство з імунодефіцитів (ESID) пропонує шість попереджувальних знаків, які повинні викликати розслідування щодо первинного імунодефіциту (Таблиця 1). Однак ці рекомендації повинні бути інтегровані в загальний контекст пацієнта, і клінічний здоровий глузд переважає. Поодинокий, важкий інфекційний епізод (наприклад: важка пневмонія, що вимагає інтубації у молодої дорослої людини зі здоров’ям), вже повинен надихнути на розробку у пошуках CVID.

Шість попереджувальних знаків, які повинні стимулювати оцінку для перевірки первинного імунодефіциту у дорослих

Діагностичний

При підозрі на діагноз CVID проводиться оцінка гуморального імунітету.

Першим кроком є кількісне визначення сироваткових імуноглобулінів (IgG та підкласи IgG, IgM та IgA). У CVID загальний рівень IgG зазвичай знижується, найчастіше нижче 4 г/л (стандарт від 7 до 14,5 г/л). IgM та IgA можуть бути нормальними або зниженими.

Функціональність гуморальної імунної системи вимірюється реакціями вакцин. Це передбачає вимірювання рівнів антитіл до вакцин (пневмококів, гемофільної палички, дифтерії та правця). Якщо рівні не захищають, це вимірювання слід повторити через чотири тижні після специфічної імунізації. Вакцини проти правця та дифтерії використовують для перевірки реакції на білкові антигени, тоді як некон'югована пневмококова вакцина (Pneumovax) - для відповіді на антигени полісахаридів. Якщо рівень антитіл захисний з самого початку, не рекомендується проводити вакцинацію для вимірювання кінетики реакції вакцини. Дійсно, ці особи навряд чи значно підвищать титр антитіл після вакцинації, і рідко бувають ті, хто збільшує свій титр більш ніж у чотири рази від вихідного значення, як це вважалося бажаним у минулому. 27

Діагностичні критерії для CVID такі (табл. 2): 28,29 Значно знижений загальний рівень IgG у сироватці крові (30

Замісна терапія імуноглобулінами

Діагностичні критерії загального варіабельного імунодефіциту

Висновок

CVID - це найбільш часто діагностується первинний імунодефіцит у зрілому віці, і його клінічні прояви різноманітні. Патофізіологія цього захворювання залишається недостатньо вивченою, хоча останнім часом у цьому напрямку досягнуто значного прогресу, зокрема у розумінні генетичних механізмів, що ведуть до фенотипу CVID. Ініціація заміщення IVIG залишається методом вибору, який може значно покращити виживання та якість життя. Проте ще потрібно досягти прогресу у пізнанні фізіопатологічних механізмів цього стану, а також у його ранньому виявленні, затримка діагностики може мати шкідливі наслідки з точки зору захворюваності та смертності.

Практичні наслідки

> Лікар первинної медичної допомоги відіграє фундаментальну роль у скринінгу на загальний змінний імунодефіцит (СВІД), оскільки це його відповідальність за надання вказівки на оцінку імунодефіциту. Таким чином, рання діагностика обмежує захворюваність та смертність, пов’язані з цією хворобою.

> Замінне введення внутрішньовенних імуноглобулінів (IVIG) різко зменшує кількість інфекцій та суттєво кількість госпіталізацій у пацієнтів з CVID

> Введення імуноглобулінів підшкірно (SCIG) є ефективною альтернативою внутрішньовенному шляху у пацієнтів зі зниженим венозним капіталом, системними побічними ефектами під час внутрішньовенного введення або бажаючих отримати більшу самостійність у своєму лікуванні

> Рекомендується виконувати легеневі функції у будь-якого пацієнта з діагнозом ССЗ, навіть якщо він дихальний безсимптомно

> У пацієнтів із ССЗВ підвищений ризик новоутворень, особливо аденокарциноми шлунка. Остання сутність пов’язана з високою частотою зараження хелікобактер пілорі (HP) та атрофічним гастритом у цих пацієнтів, саме тому інфекцію HP слід активно шукати та пропонувати лікування ерадикації, де це доречно.

Бібліографія

Анотація

Загальний змінний імунний дефіцит - найчастіший первинний імунний дефіцит, що характеризується головним чином порушенням диференціації лімфоцитів групи В та дефіцитом імуноглобулінів. Клінічні прояви включають рецидивуючі інфекції, неінфекційні інволюції легенів та травлення, аутоімунні захворювання та підвищену схильність до раку. Нещодавні прориви були досягнуті у розумінні деяких генетичних механізмів захворювання. Замісна терапія внутрішньовенними імуноглобулінами залишається методом вибору, що дозволяє значно покращити виживання та якість життя. Однак слід досягти прогресу в розумінні патофізіології та ранньому виявленні цієї хвороби, оскільки затримка діагностики може мати шкідливі наслідки з точки зору захворюваності та смертності.